从1521年起，黄佐在北京翰林院任职编修，开始了他的从政之路。他为官的箴言为“首为清，次为慎，三为勤”。黄佐积极参与议政论事，写了《初政要疏》和《修举新政疏》，虽然未被采纳，却得到时任刑部尚书的林俊的认同，两人从此交好。1523年元旦，黄佐在宫廷值班，适有外国使者入朝进贡，在黄佐的引领下，嘉靖皇帝接见了外使，并赐以酒饭。在经历一些外交事务后，黄佐感觉到明初朝廷制定的《朝仪草奏》有关条例不合时宜，便提出应该按古代礼仪接待前来朝贡的外国使者，要尽快修改条例。后来发生的涉及日本细川氏、大内氏两个对明朝贸易团的“争贡事件”，说明黄佐的判断是正确的。这一年，黄佐担任会试考官，负责审阅北闱《春秋》试卷。在翰林院，黄佐撰写了《翰林记》二十卷。这是一部详细记载翰林院情况的著作，黄佐在书中将每事各有标目，凡二百二十条，首尾贯串，详细本末，系统具体地讲述明朝翰林院的建置、沿革以及翰林学士的职能和作用。其后廖道南撰《殿阁词林记》二十二卷，对《翰林记》多有引用，并在书中注明“国子监祭酒黄佐、侍士廖道南同编”，所以有人认为《殿阁词林记》为黄、廖两人合作之书。
黄佐秉承黄氏祖上敢谏直言的传统，他撰写了一篇《颂谏论》来阐明忠言逆耳的道理。黄佐说，古人有“颂而无谄，谏而无骄”之说，但对于当官的人来说是颂易而谏难，大臣要乐于听取不同的意见，才敢于将不同的意见禀告帝王。大臣本身要行为端正，才能用端正的行为影响帝王。但黄佐认为当时的官员大多懒惰而好交往，挥霍而好饮酒，要他们听取不同意见是一件很难的事情，更何况地位崇高的皇帝。加上皇帝多好颂而不好谏，鼓励的是花言巧语、拍马奉承。黄佐深知要做一个忠肝义胆、直言不讳的官员并非易事。
1523年，明朝发生了一起“大礼议”的政治风波。此事源自正德身后无嗣，嘉靖以“兄终弟及”身份继承了皇位。他授意诸大臣追认其生父为太上皇，此议遭到礼部尚书毛澄等一批大臣的反对，朝廷百官在北京城左顺门外跪谏。事后嘉靖残酷镇压上疏官员，跪谏的二百三十一位官员中受杖者一百八十余人，杖死十八人。最后有一百四十二人下狱，有十一人远谪边疆。黄佐任职翰林院，从不喜欢拉帮结派。尽管黄佐未参与这次跪谏，但曾在联名反对嘉靖的奏章上签了名。为避免受到打击报复，黄佐以照顾老母亲为由提出了回广东探亲的申请。
在明代，朱熹的《四书集注》成了人人必读的教科书，程朱理学是官方哲学。正德以后，王守仁提出了一套与朱熹不同的学说。王守仁（1472—1529），字伯安，号阳明，浙江余姚人。1499年考取进士后，王阳明几经曲折，一生传奇，他因忤刘瑾案而谪居龙场驿，豁然悟出“知行合一”之旨，又发展成为“知行合一”、“致良知”的学说。后来，王阳明在各地创办书院宣扬他的理论。王阳明认为，程朱理学虽已普及，但其精华渐被淹没，成为束缚思想的僵死教条和空泛说教，加上朱熹言论是“言之太详，析之太精”，成为“章绘句琢”，导致圣人之学被废弃。由于王阳明的观点与政府主导的程朱理学殊异，王学被指斥为“伪学”。1522年，时任江西巡抚的王阳明因父亲去世返回家乡，在绍兴专事讲学，其家门庭若市，弟子上千。1523年初冬，黄佐以副使前往湖广册封岷府南渭王，途经浙江，见到过去在广州府学的同窗好友梁焯。梁焯，字日孚，广东南海人，1514年进士，历官至礼部尚书。梁焯此时正师从王阳明，他笃信阳明学说，也深得王阳明的信任，王阳明希望梁焯能多替他招集青年学子前来学习。当梁焯得知黄佐来浙，立即介绍他去见王阳明，黄佐当然也想见见这位大名鼎鼎的阳明学宗师。
黄佐来到王宅，只见王阳明在自家周围建筑了五十间房子，让慕名前来求学者居住。黄佐在这里住了一个星期。王阳明与黄佐相见，马上谈论起阳明学说中最重要的部分——知行合一。此前，在王阳明看来，知识引发实践，又因实践而获得新的知识，再为下一次实践给予启示，知识与实践的关系是一个循环反复的过程。黄佐承认实践是获取知识的重要来源，但在知识和实践两者谁先谁后的问题上，黄佐更强调知识在前，即人们是通过获得知识来指导实践的。王阳明开门见山地说：“知行合一的‘知’，我们可以解释为知识，就是知道如何去完成任务，‘行’就是实践，即具体去完成任务，两者是一致的，《中庸》里面说过这样的道理，我的信念也在于此。”阳明指着仆人送上来的水果说：“比如这水果，你吃了才知道它的味道，你吃水果时就相当一次‘行’，正是如此直截了当。”面对比自己年长十八岁的王阳明，黄佐一点也不客气。黄佐认为，知识与实践不应混作一谈，它们是有先后次序的。黄佐回答说：“知识好比人的眼睛，实践好比人的双脚。比如这次我来拜访先生，是先要向人询问您的住址，才能一路前来。表面看上去我的眼睛和两腿同时到达，其实我是先知道了您的地址才开始行走的啊，这也就是‘知先行后’的道理。”
黄佐用了这样一个通俗易懂的比喻来解释自己的观点，确令王阳明有些始料不及，于是他将黄佐的学问归咎于受宋儒的影响太深。王阳明对黄佐说：“你可能读得太多朱熹的著作了。”黄佐直言道：“《尚书》有‘非知之艰，行之为艰’之说，即获得知识与具体实践是两回事，不应混作一谈，所以并不存在谁影响谁的问题。”王阳明初次感受到黄佐对学术的固执。见到黄佐引经据典，王阳明说：“《尚书》也有‘王忱不艰’一句，由此证明知、行是一回事。”黄佐毫不示弱，反驳道：“《周易》有言‘知之未尝复行也’，如果不在之前获得知识的话，恐怕后来的实践便会出错。”王阳明闻此，默然沉思，无言以对。王阳明又和黄佐谈论起文学，他说：“昨天，绍兴知府南元善写了一篇赋给我，里面用了‘兮’字。‘兮’是一个感叹词，将它用作颂语似乎不妥吧。”黄佐答道：“《诗经》的《淇澳》里也有‘瑟兮僩兮，赫兮咺兮。有匪君子，终不可谖兮’句，同样将‘兮’用于颂语，似乎没有什么不妥。”
接着两人讨论对《大学》一书宗旨的阐述。明初以来，由于受科举制度的束缚，许多人只读朱熹的《大学章句》，不太注重对古本原文的研究。王阳明对《大学》，遵从的是源自《礼记》的古本，他说：“《大学》一书的要领，在于使自己的意念诚实无妄，这也是书中说的‘欲正其心者，先诚其意’。而怎样才能做到诚实无妄呢？就是要考究事物的道理。诚实无妄的目的是要将事情做到最好，事情做到最好，也就可以获得新的知识了。”王阳明对《大学》的理解，始终离不开他“致良知”的理论。对此，黄佐抱有不同的观点。他认为，《大学》的宗旨在一个“仁”字。对于个人来说，如何才能做得最好，那就是“慎独”二字。尽管某人诚实无妄，并有明确的志向，这只能说明他无坏的念头，但却难免犯错。如果某人胸怀广阔，大公无私，心无邪念，思想端正，他就能正确对待物质享受，避免过错，做好自身的修养。从此出发去处理家庭、国家的事情都会迎刃而解，天下也就太平了。王阳明听了黄佐对《大学》的独到见解，特别是他引入了“慎独”理念去解释古人所强调的“至善”，感觉到既新鲜又欢喜。王阳明立刻用笔记下黄佐的言论，打算用于自己对《大学》的注释里。
这是黄佐第一次与王阳明见面，之前无论从年龄经历、官职地位，还有名气影响，两人都相差悬殊。但经此聚会交谈，在不少人眼中至高无上的王阳明先生也不得不对黄佐刮目相看。黄佐深厚的经学功底与博学多才给王阳明留下了深刻的印象，原来打算让黄佐来听自己讲学说法，不料却被其独到的观点所打动。对黄佐来说，能够与一流的理论大家磋商学术是一件难得的事情。交谈之后，黄佐认识到王阳明在学术上宽宏大量，能够容纳不同见解，同时也知道自己以往的用功并无白费，自己无论在学问、操守和理论等方面都可与阳明一较高下，从此坚定了学习进取的信心。事后，王阳明与黄佐结谊深厚，彼此通信，互相问候，交流心得，王阳明将新版《传习录》寄给黄佐，黄佐在编纂《广州志》时替王阳明的六世祖王纲立传。
人到暮年的王阳明，尽管担任兵部尚书，仍然为推行自己的理论四处奔波演讲。1528年秋天，王阳明来到广州讲学。演讲当日，驻守广州的各级官员和民众纷纷前来，场面好不热闹。在广州期间，王阳明专门派人请黄佐到他的住处会面。两人再次相见，十分高兴，并继续关于阳明学说的讨论。王阳明对黄佐说：“上次我们谈到知识与实践的问题，你说孔子强调人要有完美的行为道德。你认为除了美德之外，还要多才多艺。但我仍然认为做任何事情关键在于获得知识。”黄佐听后并不辩驳。王阳明又说：“今天全国各地喜欢听我演讲又佩服我的人很多。”黄佐回答说：“孔子讲学的时候，颜渊听到什么都表现出十分高兴的样子，而冉有却从不形露于色，这不能说冉有不喜欢听孔子讲学，只是说明颜、冉二人对孔子的学说有不同的见解罢了。”王阳明笑着说：“你说得对，只有你才敢给我这样直率真诚的答复。”
第二次会面时间虽短，对话也不多，但黄佐面对一个热心传道又乐此不疲的王阳明，一点也不被对方的身份地位所吓倒。他坚持自己一贯的思想和作风，敢于直言。他认为王阳明一味强调“致良知”，却忽视了实践的能力，于是引用了孟子的“良能”观念去说服王阳明。他举颜渊、冉有的例子，无非是想告诉王阳明，在一望无际的听众里仍有不信服他的人，切不可被欢呼踊跃的表象冲昏头脑。这些逆耳忠言也得到了王阳明的肯定。
在前后相隔五年的两场辩论中，王阳明可以说是遇到了一个聪明博学的对手。他千方百计维护自己的理论，试图让黄佐信服。但在黄佐的巧妙机灵的应对下，王阳明也不能不调整自己的立论前提。他欣赏黄佐的见解，并乐于听取和汲收，用以丰富和完善自己的学说。另一方面，尽管王阳明说服不了黄佐，但他却赢得了黄佐对他的尊重。黄佐后来对自己的学生详细讲述了这两次会面的情况，充分肯定了王阳明观念开放、愿意听取不同意见的宽阔胸怀。
1524年，黄佐北上考中进士后第一次回到广州。他登上白云山聚龙冈，拜祭逝去的祖父和父亲，遥祭香山的高祖。然后在景泰寺旧址上建泰泉书院。书院左为孔庙，祭祀孔子，右为祠堂，供奉先人。1528年春天，黄佐将父亲黄畿原在粤秀山修学之地装饰一新，名曰粤洲草堂。在草堂前面的空地兴建世祏祠，祭祀黄氏先人。黄佐在住家附近建黄氏家庙，又在家庙前建一座房子收藏图书，名叫宝书楼。宝书楼的藏书丰富，彪炳一时。1557年，广东巡抚陈暹刻《广中五先生诗选》，向黄佐借南园前五子的诗集作为底本。当时宝书楼藏书里唯缺赵介《临清集》，为补足五人之数，陈暹将明初任广东参政的汪广洋诗集编入书中。这是第一部《南园五先生诗选》。
