“学习目标”
1、知道肾上腺皮质激素类的常用药物名称及各自特点；2、会根据药物特点与疾病状况正确选择和使用地塞米松、泼尼松、氢化可的松、倍他米松；3、能够根据病人用药后出现的症状判断是否发生了不良反应，并给予相应的正确处理。
“相关知识链接”
1949年，美国科学家亨奇（Philip S。Hench）发现了可的松和促肾上腺皮质激素（ACTH）治疗类风湿关节炎有显着的临床疗效。因此，1950年，他与美国科学家肯德尔（Edward C。Kendall）和瑞士科学家莱希斯坦（Tadeus Reichstein）因研究肾上腺皮质激素及其结构和生物效应而共同获得诺贝尔生理学或医学奖。但因糖皮质激素类药物有严重的副作用，对此类药物的过高期望很快就被失望所取代。然而，深人长期的临床观察表明，此类药物在低剂量下可维持长期的有效性和最低限度的毒性。糖皮质激素类药物在风湿病的治疗中不再被视为禁忌。事实上，对许多有炎症的风湿患者而言，使用糖皮质激素类药物是最有效的方法之一。尽管在临床上已经有了40多年的应用，但是关于这类药物在很多方面，诸如在类风湿关节炎治疗中的疗效和预期风险的评估等，都仍然存在不少争议。
“摘要”
肾上腺皮质激素由下丘脑一垂体一肾上腺（HPA）轴调节和释放，是一个复杂的精密系统。肾上腺皮质激素在肾上腺中并没有大量的贮存。因此，为维持基本的分泌活动或在应激时提高其在血液中的浓度，需要不断地进行合成和释放。人类每天分泌的皮质醇大约为10——20mg，一天当中的分泌情况也有所不同，早晨的分泌水平最高，夜间则处于低谷。药用的肾上腺皮质激素主要由人工合成。HPA轴受到诸如寒冷、运动、感染、外伤等应激原的刺激后会增加皮质醇的合成释放。HPA轴对负反馈很敏感；皮质醇水平上升或肾上腺皮质激素合成增加会抑制促肾上腺皮质激素释放激素和ACTH的合成与释放，从而减少皮质醇的产生。负反馈作用受阻，例如，在长期的糖皮质激素药物治疗后出现这一现象，会导致肾上腺萎缩、HPA轴不灵敏，进而在对ACTH和应激的应答反应中产生更多糖皮质激素的能力下降。
肾上腺皮质激素类药物的分类：
肾上腺皮质激素（adrenocortical hormones）是肾上腺皮质所分泌的激素的总称，属甾体类化合物。可分为三类：①盐皮质激素（mineralocorticoids），由球状带分泌，有醛固酮（aldosterone）和去氧皮质酮（desoxycortone，desoxycorticosterone）等。②糖皮质激素（glucocorticoids），由束状带合成和分泌，有氢化可的松（hydrocortisone）和可的松（cortisone）等，其分泌和生成受促皮质素（ACTH）调节。合成的有泼尼松（prednisone）、泼尼松龙（prednisolone）、地塞米松（dexamethasone）、倍他米松（betamethasone）和氟氢可的松（fludrocortisone）。③性激素，由网状带所分泌，通常所指肾上腺皮质激素，不包括后者。临床常用的皮质激素是指糖皮质激素。
第一节 糖皮质激素
糖皮质激素作用广泛而复杂，且随剂量不同而异。生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程，超生理剂量的糖皮质激素则还有抗炎、抗免疫等药理作用。
“生理效应”
1、糖代谢。糖皮质激素能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖，其机制为：促进糖原异生；减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程；减少机体组织对葡萄糖的利用。
2、蛋白质代谢。促进淋巴和皮肤等的蛋白质分解，抑制蛋白质的合成，久用可致生长减慢、肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩和伤口愈合延缓等。
3、脂肪代谢。促进脂肪分解，抑制其合成。久用能增高血胆固醇含量，并激活四肢皮下的脂酶，使四肢脂肪减少，还使脂肪重新分布于面部、胸、背及臀部，形成满月脸和向心性肥胖。
4、水和电解质代谢。也有较弱的盐皮质激素的作用，能潴钠排钾。增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿素，故可利尿。过多时还可引起低血钙，长期应用可致骨质脱钙。
“作用与临床应用”
1、抗炎作用与应用。糖皮质激素有强大的抗炎作用，能对抗各种原因如物理、化学、生理、免疫等所引起的炎症。在炎症早期可减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，从而改善红、肿、热、痛等症状；在后期可抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止糖连及瘢痕形成，减轻后遗症。但必须注意，炎症反应是机体的一种防御功能，炎症后期的反应更是组织修复的重要过程。因此，糖皮质激素在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低机体的防御功能，可致感染扩散、阻碍创口愈合。③稳定溶酶体膜及肥大细胞膜。④增加毛细血管致密度。⑤抑制肉芽组织增生。主要用于严重感染或炎症，如中毒性菌痢、暴发型流行性脑膜炎、中毒性肺炎、重症伤寒、急性粟粒性肺结核、猩红热及败血症等，糖皮质激素可通过其抗炎、抗毒、抗休克、等作用，迅速缓解症状，帮助病人度过危险期，为病因治疗争取时间。但必须注意，糖皮质激素无抗菌和抗病毒作用，而且降低机体防御功能，因此在治疗细菌感染时必须合用足量有效的抗菌药物，以免感染扩散。病毒性感染一般不用激素，因用后可减低机体的防御能力反使感染扩散而加剧。但对严重传染性肝炎、流行性腮腺炎、麻疹和乙型脑炎等，也有缓解症状的作用；防止某些炎症后遗症，如结核性脑膜炎、脑炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎、损伤性关节炎、睾丸炎以及烧伤后疤痕挛缩等，早期应用皮质激素可防止后遗症发生。对虹膜炎、角膜炎、视网膜炎和视神经炎等非特异性眼炎，应用后也可迅速消炎止痛、防止角膜混浊和疤痕粘连的发生。局部应用于接触性皮炎、湿疹、肛门搔痒、牛皮癣等都有疗效。
2、抗免疫作用与应用。对免疫过程的许多环节均有抑制作用。首先抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理。其次，对敏感动物由于淋巴细胞的破坏和解体，使血中淋巴细胞迅速减少；糖皮质激素对人也引起暂时性淋巴细胞减少，其原因可能与淋巴细胞移行至血液以外的组织有关，而不是淋巴细胞溶解所致。动物实验指出，小剂量主要抑制细胞免疫；大剂量则能抑制由B细胞转化成浆细胞的过程，使抗体生成减少，干扰体液免疫，原因可能与其选择性地作用于T细胞亚群，特别是增强了T。抑制B细胞的作用有关。但在人体迄未证实糖皮质激素在治疗剂量时能抑制抗体产生。主要用于自身免疫性疾病风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、结节性动脉周围炎、皮肌炎、自身免疫性贫血和肾病综合征等的辅助治疗，用药后可缓解症状。还可用于过敏性疾病荨麻疹、枯草热、血清热、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、支气管哮喘和过敏性休克等治疗。在实际工作中，应以抗组胺药治疗为主要，病情严重或无效时，也可应用皮质激素辅助治疗，使能抑制原-杭体反应导致的组织损害和炎症过程。
3、抗毒作用与应用。糖皮质激素可提高机体对内毒素的耐受力，减轻其对机体造成的损伤，缓解毒血症症状。对严重感染和癌症晚期的发热具有良好的解热作用。此作用与其稳定溶酶体膜、减少内热源的释放及降低下丘脑体温调节中枢对内热源的敏感性有关。但其既不杀灭细菌和病毒，也不能中和、破坏细菌内毒素，对细菌外毒素无效。与抗感染药物合用治疗中毒性菌痢、暴发型流行性脑膜炎、中毒性肺炎、重症伤寒、急性粟粒性肺结核、猩红热及败血症等。
4、抗休克作用与应用。超大剂量的皮质激素类药物已广泛用于各种严重休克。一般认为其作用与下列因素有关：扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩；②降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态；③稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（myocardio-depressant factor，MDF）的形成。④提高机体对细菌内毒素的耐受力。保护动物耐受脑膜炎双球菌、大肠杆菌等内毒素致死量数倍至数十倍。主要用于中毒性休克、心原性休克、感染中毒性休克和过敏性休克的治疗。在治疗感染中毒性休克时，在有效的抗菌药物治疗下，可及早、短时间突击使用大剂量皮质激素，见效后即停药；对过敏性休克，皮质激素为次选药，可与首选药肾上腺素合用；对心原性休克，须结合病因治疗；对低血容量性休克，在补液补电解质或输血后效果不佳者，可合用超大剂量的皮质激素。
5、其他作用与应用。血液与造血系统皮质激素能刺激骨髓造血机能，使红细胞和血红蛋白含量增加，大剂量可使血小板增多并提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间；促使中性白细胞数增多，但却降低其游走、吞噬、消化及糖酵解等功能，因而减弱对炎症区的浸润与吞噬活动。对淋巴组织也有明显影响，在肾上腺皮质功能减退者，淋巴组织增生，淋巴细胞增多；而在肾上腺皮质功能亢进者，淋巴细胞减少，淋巴组织萎缩。可用于血小板减少的辅助治疗。小剂量可作替代疗法，用于急、慢性肾上腺皮质功能减退症（包括肾上腺危象）、脑垂体前叶功能减退及肾上腺次全切除术后作替代治疗。
“体内过程”
口服、注射均可吸收。口服可的松或氢化可的松后1～2小时血药浓度可达高峰。一次给药作用持续8～12小时。吸收后，在肝分布较多。主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由尿排出。氢化可的松的血浆t1/2为80～144分钟，但在2～8小时后仍具有生物活性，剂量大或肝、肾功能不全者可使t1/2延长；甲状腺功能亢进时，肝灭活皮质激素加速，使t1/2缩短。泼尼松龙因不易被灭活，t1/2可达200分钟。
可的松和泼尼松在肝内分别转化为氢化可的松和泼尼松龙而生效，故严重肝功能不全的病人只宜应用氢化可的松或泼尼松龙。与肝微粒体酶诱导剂如苯巴比妥、苯妥英钠等合用时需加大皮质激素的用量。
“不良反应与用药观察”
1、长期大量应用引起的不良反应
（1）类肾上腺皮质功能亢进综合征（库欣综合症）。因物质代谢和水盐代谢紊乱所致，如满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、痤疮、多毛、浮肿、低血钾、高血压、糖尿等。停药后可自行消退，必要时采取对症治疗，如应用降压药、降糖药、氯化钾、低盐、低糖、高蛋白饮食等。
（2）诱发或加重感染。因皮质激素抑制机体防御功能所致。长期应用常可诱发感染或使体内潜在病灶扩散，特别是在原有疾病已使抵抗力降低如肾病综合征者更易产生。还可使原来静止的结核病灶扩散、恶化。故结核病患者必要时应并用抗结核药。
（3）消化系统并发症。糖皮质激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，抑制胃粘液分泌，降低胃肠粘膜的抵抗力，提高食欲，促进消化，但大剂量应用可诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚至造成消化道出血或穿孔。对少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝。
（4）心血管系统并发症。长期应用可引起高血压和动脉粥样硬化。
（5）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等与激素促进蛋白质分解、抑制其合成及增加钙、磷排泄有关。骨质疏松多见于儿童、老人和绝经妇女，严重者可有自发性骨折。因抑制生长素分泌和造成负氮平衡，还可影响生长发育。对孕妇偶可引起畸胎。
（6）其他能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、激动、失眠等，偶可诱发精神失常。大剂量对儿童能致惊厥。精神失常。有精神病或癫痫病史者禁用或慎用。
2、停药反应
（1）长期应用尤其是连日给药的病人，减量过快或突然停药时，由于皮质激素的反馈性抑制脑垂体前叶对ACTH的分泌，可引起肾上腺皮质萎缩和机能不全。多数病人可无表现。肾上腺皮质功能恢复的时间与剂量、用药期限和个体差异有关。停用激素后垂体分泌ACTH的功能需经3～5个月才恢复；肾上腺皮质对ACTH起反应机能的恢复约需6～9个月或更久。因此不可骤然停药。停药后也有少数患者遇到严重应激情况如感染、创伤、手术时可发生肾上腺危象，如恶心、呕吐、乏力、低血压、休克等，需及时抢救。这种皮质功能不全需半年甚至1～2年才能恢复。
（2）反跳现象因病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。常需加大剂量再行治疗，待症状缓解后再逐渐减量、停药。
“注意事项”
曾患或现患严重精神病和癫痫，活动性消化性溃疡病，新近胃肠吻合术，骨折，创伤修复期，角膜溃疡，肾上腺皮质功能亢进症，严重高血压，糖尿病、孕妇，抗菌药不能控制的感染如水痘、霉菌感染等都是皮质激素的禁忌证。当适应证与禁忌证同时并存时，应全面分析，权衡利弊，慎重决定。一般说，病情危重的适应证，虽有禁忌证存在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减量。
“制剂和用法”
氢化可的松片剂：10mg，20mg。替代疗法：20～30mg/d，分两次服（晨服2/3，午后服1/3）；药理治疗：开始60～120mg/d，分3～4次服，维持量20～40mg/d。注射剂：10mg/2ml，25mg/5ml，100mg/20ml。100～200mg/次，1～2/d，以生理盐水或5%葡萄糖注射液500ml稀释后静脉滴注。
可的松片剂：5mg，25mg。替代疗法：12.5～37.5mg/d，分两次服（晨服2/3，午后服1/3）；药理治疗：开始75～300mg/d，分3～4次服，维持量25～50mg/d。注射剂：125mg/2ml，250mg/10ml。25～125mg/次，2～3/d，肌注或患处局部注射，用前摇匀。
泼尼松片剂：5mg。5～15mg/次，3～4/d，维持量5～10mg/d。
泼尼松龙片剂：5mg。5～10mg/次，3～4/d，维持量5mg/d。注射剂：10mg/2ml。10～20mg/次，加入5%葡萄糖注射液500ml中静脉滴注。
甲泼尼龙注射剂：40mg。80～250mg/d，静注（10～20min）或静滴，必要时可用至500mg/d，共2～3天。
地塞米松片剂：0.5mg，0.75mg。1.5～3mg/d，每晨1次或早、午分服。维持量0.5～0.75mg/d。注射剂：5mg/1ml。5～10mg/次，1～2/d，皮下、肌内或静脉注射。
倍他米松气雾剂：100～200μg/次，2～3/d。
氟氢可的松软膏剂：10mg/4g，外用。
氟轻松软膏剂、洗剂、霜剂（含药0.01%～0.025%）：3～4/d，外用。
“疗程”
宜根据病人、病情、药物的作用和不良反应特点确定制剂、剂量、用药方法及疗程：
1、大剂量突击疗法。用于严重中毒性感染及各种休克。氢化可的松首次剂量可静脉滴注200～300mg，一日量可达1g以上，疗程不超过3d。对于休克有人主张用超大剂量，每次静脉注射1g，4～6/d。
2、一般剂量长期疗法。用于结缔组织病、肾病综合征、顽固性支气管哮喘、中心性视网膜炎、各种恶性淋巴瘤、淋巴细胞性白血病等。一般开始时用泼尼松口服10～20mg或相应剂量的其他皮质激素制剂，3/d，产生临床疗效后，逐渐减量至最小维持量，持续数月。
3、小剂量替代疗法。用于垂体前叶功能减退、阿狄森病及肾上腺皮质次全切除术后。一般维持量，可的松每日12.5～25mg，或氢化可的松每日10～20mg。
4、隔日疗法。皮质激素的分泌具有昼夜节律性，每日上午8～10时为分泌高潮（约450nmol/L），随后逐渐下降（下午4时约110nmol/L），午夜12时为低潮，这是由ACTH昼夜节律所引起。临床用药可随这种节律进行，即长期疗法中对某些慢性病采用隔日一次给药法，将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予，此时正值激素正常分泌高峰，对肾上腺皮质功能的抑制较小。实践证明，外源性皮质激素类药物对垂体-肾上腺皮质轴的抑制性影响，在早晨最小，午夜抑制最大，隔日服药以用泼尼松、泼尼松龙等中效制剂较好。
“师生互动”
1、课件展示：库欣综合症图片。问题：长期大剂量使用糖皮质激素类药物会导致哪些不良反应，其具体表现和产生原因分别是什么，用什么方法防治？
2、处方练习与讨论。病人王某，女，56岁，近来经常游走性关节疼痛，医生诊断为类风湿性关节炎，处方如下，试分析处方是否合理，为什么？
Rp：1.甲基泼尼松龙、1.0g5%葡萄糖水、500ml2.阿司匹林片、0.1g×100用法：0.2g/次、3次/d
“小结”
糖皮质激素的作用广泛，用途多，不良反应多。其抗炎、抗免疫、抗毒、抗休克和对血液系统的影响是其治疗的主要药理学依据。糖皮质激素被用于严重感染或炎症、自身免疫性疾病、抗休克及替代疗法等。长期大剂量应用，可出现类肾上腺皮质功能亢进；诱发或加重感染、溃疡等；突然停药，可出现医源性肾上腺皮质功能不全及反跳现象等。故应严格掌握用量、用药时间和给、停药方法。用于感染性疾病时应注意与抗感染药配伍和停药次序。
第二节 盐皮质激素
盐皮质激素（mineralocorticoids）包括醛固酮（aldosterone）和去氧皮质酮（desoxycortone，desoxycorticosterone）。它们对维持机体正常水、电解质代谢起着重要作用，可促进远曲小管和集合管对Na+、Cl-的重吸收和K+的排出，具有明显的保钠排钾作用。主要用于慢性肾上腺皮质功能减退症（艾迪生病），补充机体盐皮质激素分泌不足，纠正水、电解质紊乱，恢复水、电解质平衡。
刘书华杨娟
