东晋永昌元年（公元322年），元帝的皇孙司马衍出世，大臣郭璞再次上疏，请求以此为契机，颁布赦免令，获得元帝批准，于是在正月大赦天下。
王敦任用郭璞为记室参军，郭璞擅长占卜，料到王敦将来必定会犯上作乱，担心自己将被牵连，终日寝食难安。王敦大将军府的僚属、颍川人陈述去世，郭璞痛哭欲绝，说：“陈述，你可知道，这种时候离开人世，也是一种福气呀！”
王敦早就谋划叛逆，于是强行扣留当朝有名望的士人，委任官职，安置在自己的幕府，以备后用。他任用羊曼以及谢鲲为长史。羊曼是西晋名将羊祜兄长的孙子，谢鲲为陈国人。但是羊曼、谢鲲只知道饮酒，终日醉得不省人事，所以他们只有虚职。王敦积极筹备着叛乱的事情，来征求谢鲲的意见：“刘隗作恶多端，是个奸佞小人，将会危害国家，我打算发兵将君王身边的这个恶人除去，怎么样？”谢鲲说：“确实，刘隗是罪魁祸首，但他是城中之狐、社木之鼠，皇帝是他的保护伞。”王敦生气道：“你是庸碌之才，事关大局的道理哪里懂得！”王敦觉得谢鲲无用，便把他调去豫章担任太守，后来还是扣留了他，没有让他到任。
几天后，王敦在武昌举兵，给元帝上了一份罗列刘隗的罪状的奏疏：“刘隗专横跋扈，无恶不作，蛊惑民心，残害忠良，作威作福。动不动就役使人民，百姓疲惫困苦，赋税和劳役负担繁重，怨声载道。我身为人臣，食君之禄，担君之忧，不能对此熟视无睹，所以现在兴兵声讨。倘若刘隗早上认罪伏法，傍晚各路军队就会退走。以往商朝天子太甲破坏国家法度，幸好有伊尹这样的忠臣及时纠正了他，商朝才得以重新国运昌盛。我希望陛下深思熟虑，不要再袒护刘隗，那么百姓才可以安居乐业，国家才可以长治久安。”沈充在吴兴起兵与王敦遥相呼应，王敦任命沈充为大都督，管理东吴地区的军事事务。王敦来到芜湖，又递交了一份奏表，罗列刁协的罪状。
元帝勃然大怒，下诏说：“王敦恃宠而骄，竟敢犯上作乱，把朕比作昏君太甲，想把我幽禁起来不成。是可忍，孰不可忍！我现在要御驾亲征，统帅六军前去为国杀贼，谁能杀掉王敦，封五千户侯。”王敦的兄长、光禄勋王含闻讯，乘着小船逃回了王敦身边。
太子中庶子温峤对仆射周说：“大将军王敦这么做事出有因，不算很过分吧？”周说：“当然过分。我朝君主本来就不是尧、舜那样的圣人，怎么能没有过失呢？身为人臣，怎么可以动用军队，威胁君王！这样做，不是叛乱是什么！王敦生性傲慢，残暴凶狠，目无主上，他怎会有满足的时候！”
王敦刚要起兵时，曾派使者去联合梁州刺史甘卓，约他一起顺长江向下游进发，进军京都，甘卓同意了。王敦已经登船，甘卓不但不来，还派参军孙双到武昌劝阻王敦。王敦惊诧地说：“甘卓过去和我有过约定，现在怎么又改变主意了？他是以为我要谋朝篡位吧！现在，我只想除去皇上身边的恶人，事成之后，甘卓将被封为公爵。”孙双回去报知甘卓，甘卓难以做决定。有人给他出主意说：“权宜之计，先假装答应王敦，等王敦围困京都再兴兵征讨他。”甘卓说：“过去陈敏作乱，我开始时跟随，后来图谋反击，人们谈论起来都说我是因为受到陈敏的逼迫，害怕了才改变立场，每每想起这件事我就羞愧难当。这回如果重蹈覆辙，谁还会相信我的清白！”
甘卓派人把王敦的意图传达给顺阳太守魏该，魏该说：“我兴兵抗击胡人贼寇，就是为了效忠王室。现在王敦发兵，针对天子，我不能参与。”
王敦派遣参军桓来游说谯王司马，请司马出任军司。司马叹息说：“我恐怕活不了多久了。此处地广人稀，势单力薄，粮食储备不足，后援断绝，怎么经得起战争！不过，为忠义而死，我也不再奢求什么了！”司马发文书征召长沙人虞悝担任长史，正赶上虞悝母亲去世，司马前往吊唁，说：“王敦兴兵胁迫君主，我想讨伐他，但军队实力不够，粮食匮乏，而且我刚到此地任职，百姓还不能完全信任我。您家兄弟是湘州地区很有声望，现在王室处境危险。古人在服丧期间，为保国家，投身战事也在所不辞，您有什么可以指导我的吗？”
虞悝说：“大王您身份尊贵，没有因为我们兄弟卑贱而弃之不用，亲自降节光临，我们义不容辞！不过我们这个地方人烟稀少，物产不足，没有出兵讨伐的实力。暂时应当聚众固守，积蓄力量，我们可以发布征讨王敦的文书，号召天下英雄，群起而攻之，这样王敦不得不分兵应付。等到他兵力分散，自顾不暇的时候，我们再图谋攻击，才有取胜的把握。”
于是，司马囚禁桓，任虞悝为长史，他的兄弟虞望为司马，总领、监护诸军。和零陵太守尹奉，建昌太守、长沙人王循，衡阳太守、淮陵人刘翼、舂陵令，长沙人易雄，共同兴兵讨伐王敦。易雄四处发布征讨王敦的文书，将王敦的罪状昭告天下，于是州内郡县，纷纷响应。只有湘东太守郑澹拒不加入到讨伐王敦的行列中来，他是王敦的姐夫。司马让虞望讨伐并把他处斩，让各地下定讨伐王敦的决心。
司马派遣主簿邓骞来游说甘卓，说；“刘隗虽然傲慢不驯，让众人失望，但并不想危害国家政权；大将军王敦出于个人私仇便对朝廷用兵。您享受皇恩，统帅一方，现在到了尽忠报国的时候了。如果响应君主的命令讨伐王敦的罪行，就会建立像齐桓公和晋文公的一样的丰功伟绩。”甘卓说：“齐桓公和晋文公我比不了，但是为国尽忠职守，是我的心愿，这件事还需要我们共同仔细商讨。”
参军李梁劝甘卓道：“想当初，东汉的隗嚣飞扬跋扈，窦融为求自保，据守河西，他看到光武帝实力最强，才归附光武帝，后来终于能够权倾朝野，显赫一时。现在，将军您在天下人心中德高望重，只要按兵不动，坐待事态发展。假如大将军王敦成功，您必将受命统领一方；不成功，您将会被朝廷派去取代王敦，何愁不会富贵。既然可以不战而胜，何必参加这场战斗让自己面临生死存亡的抉择呢？”
邓骞反驳李梁道：“现在的形势不是东汉初期可以比的，当时汉光武帝是在创业，锋芒还未显露，所以隗嚣、窦融可以表面臣服，从容观望。现在天下统一，你的境况不是窦融可以类比的；襄阳对于王敦来说，也不像窦融固守的河西那样险固。如果王敦出兵事成，回师武昌，增强戍守石城的兵力，将荆州、湘州的粮道切断，将军您将如何是好！决定权掌握在别人手中，却还说自己能够不战而胜，真是闻所未闻。况且身为人臣，国家面临危难，却坐视不理，这在道义上也说不过去啊！”甘卓还是不能下定决心。
邓骞说：“现在您既不倾向道义，护卫朝廷，又不响应王敦讨伐刘隗，世人都看在眼里，将来一定会惹祸上身。况且彼强我弱，世人才会诘难您的归属。可是现在大将军您的兵力超过王敦一倍，再加上您威名远播，率领下属的精锐士兵，以保护朝廷为旗号，敲响战鼓，保护皇帝征讨叛逆，王含一定抵御不了。王敦的军队如果想要救援，必须逆江而上，时间上一定赶不及。将军您攻下武昌，那是手到擒来的事情，还有什么可顾虑的？一旦武昌平定，再利用丰厚的军事物资，镇抚荆州和江州，犒赏、关怀士卒，收买人心，这正是吕蒙曾经使用，并能战胜关羽的方法。现在放弃必胜的选择，安然的坐以待毙，这可太不明智了。”
王敦对甘卓不能完全放心，又派参军、丹杨人乐道融去约他一块东进。乐道融只是表面顺从王敦，实际上也恨他犯上作乱，于是劝甘卓说：“当今皇上都是亲自处理政务，任用谯王司马治理湘州，并没有让刘隗专权。而王氏专权由来已久，觉得自己权势受到威胁，便说失去职位，进而背叛皇恩，对朝廷用兵。您身受皇恩，享有高官厚禄，如果与王敦同流合污，不就违背了君臣大义。生是谋逆叛乱的臣子，死是不明事理的鬼魅，宗族、党朋将永远以你为耻辱，那岂不可惜！为自己打算，您不如假意顺从，却突袭武昌。王敦的部下听说此事，一定不战自败，不就大功告成了。”本来甘卓就不想追随王敦作乱，听了乐道融的话，便下定决心说：“我正要这样做。”于是联合巴东监军柳纯、南平太守夏侯承、宜都太守谭该等人，发布文书罗列王敦叛逆的罪状，率领麾下军队开始征讨。甘卓一方面派参军司马、孙双将奏表送到朝廷；另一方面派罗英到广州，约陶侃共同讨伐王敦。戴渊在长江西部镇守，先得到甘卓的信，写奏表表示响应，朝廷内都欢呼雀跃。陶侃见到甘卓的来信，也随即出兵响应。武昌城内听说甘卓大军来袭，众人都四散奔逃。
王敦派遣姨母的兄弟、南蛮校尉魏和将军李恒，率领兵士二万攻打长沙。长沙城墙不坚固，而且物资储备也不充足，人心惶惶。有人劝说谯王司马要么去投靠陶侃，要么退守零陵、桂林。司马说：“我心存为忠义献身的志向，所以起兵。现在怎能贪生怕死，当一个败逃的将领呢？即使长沙失守，也要让百姓知道我尽忠守义的心意。”于是固守长沙。不久，虞望战死。
甘卓想留下邓骞任参军，邓骞不同意。于是甘卓派参军虞冲和邓骞同赴长沙，并写信给谯王司马，劝他固守长沙，自己将派遣军队从沔口出击，截断王敦的退路，这样对湘州的围困自然就解除了。司马回信说：“我朝中兴，根基还不是很牢固，没想到因为大臣得宠竟萌生叛乱。我是王朝宗室，身受重任，已经抱定了以身殉职的决心。不过到任时日尚短，还没有理出头绪，您如果能派兵前来救助，或许还来得及；如果犹豫耽搁，那么就只有求我于枯鱼之肆了。”甘卓没有听从。
