足利义昭奉天皇的命令给位于越后国的上杉谦信写去了信，信上的内容无非是让上杉谦信继承武田信玄的意志，以毗沙门天为祖师，讨伐朝敌织田信长，并许诺给上杉谦信一个正二位的官职，待遇绝不低于征夷大将军。
足利义昭又一次成功地转嫁了危机，将织田信长的敌人变成了武田信玄的老朋友上杉谦信，而上杉谦信经过了川中岛合战之后，就再也没有见到武田信玄。可是他这十几年没见到竟然成为了这对宿敌的永诀。
上杉谦信毫不犹豫的进京都见到了正亲町天皇，正亲町天皇已经被织田信长气糊涂了，他仰在了被子里，头上盖着明黄色的布，看样子病的不轻。上杉谦信看到自己的老乡吉田兼和大人一言不发的跪在那里，心知不好。因为毕竟正亲町天皇年到花甲，如果真的撑不过去也纯属正常。
“上杉谦信公，今日邀您来，是为不情之请。因为朕所托非人，所以导致了织田信长起到了朕的脖子上，置天皇圣谕于不顾。着实让我觉得十分的难堪。今封你为公爵，正二位的官职，望谦信公不要挂怀。”正亲町天皇说道。
上杉谦信则喝光了面前的酒，对天皇拍着胸脯说：“老夫绝对的信任我家天皇，毕竟天皇陛下是神武天皇之后裔。臣不敢冒犯天威，仅此领旨谢恩。”
就这样，上杉谦信与天皇结成了攻守同盟。信长与谦信，原本为对抗武田信玄此一共同敌人，于1572年缔结了同盟。在信玄病死后、谦信为信长一再地与宗教势力抗争的行动所激怒，因此于1576年与石山本愿寺和解，并解除与信长的同盟，明白地表示与信长的对立。以谦信为盟主，毛利辉元、石山本愿寺、波多野秀治、纪州杂贺众等反信长者同一步调地开始行动。
针对此状况，信长在1577年2月率领大军前往讨伐纪州杂贺众，由于毛利村上水军于背后援助杂贺众及谦信进攻能登等原因，到了3月，杂贺众领袖杂贺孙一投降，但没有提供人质给信长，只是在形式上维持和睦，信长从纪伊撤兵。此时，在能登七尾城的长续连一边承受谦信攻击一边派儿子长连龙向信长求援军。信长派柴田胜家为总大将率领3万为前行军队、自己率领本队18000人为后军出阵。但9月15日七尾城沦陷，9月23日前军遭谦信所率领的上杉军所败。
但是，信长这次战役，却在秀吉的帮助下直捣上杉本阵，上杉谦信赶忙派自己的亲卫队前去救援，但都被德川家康打散。信长知道战况后，为避免与谦信正面冲突，返回了安土。大和的松永久秀见到信长的困境，与谦信呼应而举兵反叛。得知久秀谋反的信长从加贺撤兵、派织田信忠为总大将，大军前往信贵山城于10月击败了久秀。久秀在城内天守阁放火自杀。但在对谦信的战斗上居于不利立场的信长，面临毛利氏、石山本愿寺的攻势再次陷入困境。
10月在击败久秀后，在丹波龟山城抵抗信长的内藤定政病死。龟山城、籾井城、笹山城等丹波诸城，旋即为织田军所攻下。1578年3月13日，上杉谦信突然死去。因谦信没有子息，于是养子上杉景胜与上杉景虎开始争夺起继承权。在此时，织田军则攻下了上杉领土的能登、加贺。而由于谦信的死，信长包围网再次崩坏。
上杉谦信平素最爱饮酒，所以他的死可能是因为羽柴秀吉的战法将他逼上了绝路，在死亡的前一晚，饮酒过度而死，终年四十八岁。上杉的死，让正亲町天皇的计划遭到了不小的打击。
既然上杉谦信已死，信长再统一日本可就轻松多了，现在只剩下内部的死硬派和外部的武田余孽，此刻日本皇室突然发生了一起变故，正是这起变故让织田信长最终获得了生的机会，同时也将保守的明智光秀打向地狱。
此时信长的势力已经完全形成，四面八方都是他的势力。北陆方面森兰丸军团；关东方面织田信忠泷川一益军团；畿内方面本多忠胜军团；中国方面羽柴秀吉军团；四国方面丹羽长秀织田信孝军团；对本愿寺方面佐久间信盛军团；东海道制压德川家康军团。这四面八方的实力，宛如一股合力，将位于京都的天皇政府围在了自己的统治范围之内。
日本在1573年进入天正年号后，织田家已具备延伸至多方面势力的兵力与财力。信长赐予属下武将战国大名级的领土，给予高度的统治自由并命令其攻略周边势力。谦信死后、历经家督之争得以继承家督的是上杉景胜，信长针对上杉势力派出德川家康、前田利家、佐佐成政等人；对武田胜赖则派出嫡男织田信忠、泷川一益、森长可等人；对波多野秀治则是派遣羽柴秀吉、细川藤孝等人；对毛利辉元则派出羽柴秀吉、对石山本愿寺则派佐久间信盛。
织田军对上杉氏的战况转向优势，逐次攻下了能登、加贺，甚至进攻到了越中。于1579年夏天，波多野秀治投降后遭处刑。在毛利的攻击下，加入织田阵营的山中鹿之介等尼子氏再兴势力被消灭。接着播磨的别所长治谋反，初期虽陷入苦战，但终究攻势得以进展。1579年，毛利军于备前的宇喜多直家投降信长，至此织田军与毛利军的优劣情势完全逆转。
1580年取得播磨、但马，1581年羽柴秀吉断绝鸟取城的兵粮供给，而攻下了因幡，接着攻下岩屋城取得淡路。1578年10月、荒木村重于有冈城背叛信长。谋反原因到现今仍是个谜，重用村重的信长亦感惊愕，甚至劝村重改变心意。村重不从并和本愿寺携手抵抗信长。但村重的家臣中川清秀、高山重友投降信长后，信长方处于优势。11月6日、第二次木津川之战中，信长利用铁甲船战术大败毛利水军，在无法受到毛利的援助下，石山本愿寺与荒木村重遭孤立。
正当织田信长猛烈地攻击那些不服从的大名之时，林秀贞已经带领着自己的叛乱部队奇袭了织田信长的大后方，但是很快织田信长带领的士兵已经完全控制了局面，这源于织田信长这几年对于老一辈革命家的防范心理。
林秀贞被织田信长判处了流放的刑罚，1580年4月，在正亲町天皇勅令和森长可一族的调停下，本愿寺以有利的条件取得和解，并从大坂退兵。此刻林秀贞这一个大患已经完全剪除，剩下的就是桀骜不驯但又有勇有谋的明智光秀。
明智光秀的思想和那些朝廷上的腐朽公卿是一样一样的，他希望尊奉天皇和佛祖两股势力作为日本的领头人。可是就在他的设想还没付诸实践的时候，信长的次子织田信雄却犯了一个大错误。
1579年、织田信雄于伊势外筑护卫城遭伊贺国人的妨害，为此感到愤怒的信雄自作主张地进攻伊贺国，大败而回。信长严厉地斥责信雄的同时，对伊贺国人的敌意亦逐渐升高。1581年，信长再度派信雄为总大将率领6万军队攻下伊贺，使伊贺成为织田家的领土。
织田信长此刻得到了女儿在竹中半兵卫的规劝下思想觉悟都有了明显的改善，所以自己亲自上洛，逼迫天皇下达了追封今川义元为正四品大夫的命令，天皇看到了信长请求之后，便立刻命令自己身边的公卿近卫前久着手实施。
1580年8月、信长放逐织田家历代老臣佐久间信盛与其嫡男佐久间正胜（信荣）。信长发出惩罚令给信盛，理由为对本愿寺之战上毫无成果等理由。接着对林秀贞、安藤守就、丹羽氏胜也以无能、从前就想谋反等理由放逐之。
就这样，获得了无上的荣耀的信长丝毫没有感到危险的来临，而在一边的明智光秀已经将手按在了自己的刀上。
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