早在1929年，客居日本京都的茅盾，即以重庆两路口和江北为背景，创作了长篇小说《虹》，反映20年代知识女性的人生道路选择，但那时他并未到过山城，没想到抗战的洪流真会把他带到这里。
1940年11月，刚从新疆脱险不久的茅盾夫妇来到战时陪都重庆，租借到枣子岚垭“良庄”下榻，与王炳南夫妇及沈钧儒为邻。他那时担任了政治部文化工作委员会常委的公职，兼搞全国抗敌文协和中苏文化协会的工作。他在30年代创作的《子夜》带给他很高的声誉，所以到处都有公教单位请他作报告，其中尤以青年听众居多。他从新疆赴渝途中到过延安，于是，他多次报告关于抗日根据地的文艺现状，引起人们对“山那边”的向往。
茅盾来重庆的另一使命，是打算筹备《文艺阵地》的复刊，国民党当局一向不喜欢这个激进的刊物，人为地制造了不少困难。茅盾以很大精力去做种种的努力，以致影响到他继续写记叙西北之行的《见闻录》，许多读者都深以为憾。
不久“皖南事变”发生，重庆时局顿趋紧张，茅盾接受中共南方局的劝告，于1941年3月离渝赴香港暂避逆流。此期的重要文学活动，除了创办《笔谈》半月刊，就是创作了第二部与重庆生活有关的长篇小说《腐蚀》，以女主人公赵惠明从失足参加特务组织，继而达到悔悟自新的曲折人生历程，揭示了国统区不少爱国青年受骗上当的真相。小说一经发表，立即在香港、上海和南洋一带引起轰动。
1943年初，茅盾夫妇再次来重庆，在东郊唐家沱找到一处小楼，落脚下来。国民党方面很想拉拢茅盾，中宣部长张道藩亲自请他吃饭，对他恭维有加，并希望他能与政府合作。为了应付张道藩，茅盾把自己在桂林酝酿的题材撷取出一部分，创作了中篇小说《走上岗位》，写的是一位上海爱国实业家在工人们的支持下，毅然将工厂迁往大后方的故事。
《文艺先锋》是国民党的刊物，茅盾在该刊发表作品，引起某些朋友的误会。茅盾就对他们说：“为什么我们的工作方式只能是剑拔弩张的呢？我们不是还在跟国民党搞统一战线吗？我到重庆来，正是要以合法公开的身份，尽可能多做些工作。”
不能编刊物，茅盾就少了一份固定的收入，不过这也给他腾出时间，专心致志于创作。
在第二次来渝期间，他先后写了近10部中短篇小说，30多篇文艺评论，还翻译了苏联长篇小说《复仇的火焰》、《人民是不朽的》，短篇小说10余种，以及编辑一本30万字的《现代翻译小说选》，充分显示了他的艺术实绩和旺盛的创作力。
茅盾不仅自己从事创作，还不断提携新人。当他听说重庆有名的兼善中学学生自发组织了一个“突兀文学社”的事后，非常高兴，经常邀请一些同学去自己家中作客，探讨文学创作的各种问题，并替他们修改习作。他还给《突兀文艺》题写了刊头，写了《什么是基本的》一文给这家学生杂志，鼓励文学青年深入生活，积累素材。
1945年6月，陪都文艺界为茅盾50寿辰和创作活动25周年举行了盛大的庆祝活动。
24日这天，纪念茶会在西南实业大厦隆重举行，到会祝贺者逾700人，除文艺界朋友外，还有王若飞、邵力子、柳亚子、马寅初、邓初民、胡子婴、张道藩，以及苏联和美国友人。主席沈钧儒代表文艺界向茅盾表示敬意，称他为文化战士。接着，各界社会贤达亦在会上发言，盛赞茅盾在文学活动中所取得的巨大成就。
茅盾在会上致答词说：“今天朋友们的鼓励和鞭策，使我产生了战胜体弱多病再活20年的勇气。我要再做一点事，再写几部作品。我一定要看见民主在中国的实现，否则我就是死也不会瞑目的！”
当天的《新华日报》发表了社论《中国文艺工作者的路程》和王若飞撰写的代论《中国文化界的光荣，中国知识分子的光荣》，给予茅盾极高的评价：“他所走的方向，为中国民族解放与中国人民大众解放服务的方向，是一切中国优秀的知识分子应走的方向。”
1946年3月，茅盾离开重庆，转道香港返回上海。
