西汉武帝元狩二年（前121年），汉武帝派大将霍去病率军深入河西，击败匈奴在河西地区的统治力量，匈奴浑邪王兵败降汉，河西走廊从此并入汉王朝的版图。河西地区归人汉朝版图后，汉王朝先后设立武威、酒泉、张掖、敦煌四郡，史称“河西四郡”，河西历史从此翻开新的一页。
元鼎六年（前111年），汉分酒泉地设敦煌郡，下辖敦煌、冥安、效谷、渊泉、广至、龙勒六县。为了防御匈奴的侵扰，保障河西地区的安全，汉朝政府又在敦煌城西设玉门关和阳关，扼守西域进入河西、中原的大门。同时，将秦长城向西延伸，修筑了从令居（今永登）到敦煌的长城。在长城沿线设立军事组织，敦煌郡设有玉门都尉（在玉门关）、阳关都尉（在阳关）、中部都尉（在效谷县境）、宜禾都尉（在广至县昆仑障）。沿长城每隔五里、十里又设亭、障，即烽燧，大者日障，小者日亭，由侯官、侯长率戍卒防守。为了充实敦煌人口，西汉政府不断从内地向敦煌移民，史载至西汉末年，敦煌郡已有户11200，口38335，汉人成为敦煌地区的主体民族。敦煌与其东面的酒泉、张掖、武威连成一线，实现了汉朝“隔绝羌胡，断匈奴右臂”的战略决策。
西汉末年，中原大乱，群雄割据。窦融从内地来到河西，拥兵自保，被推为河西五郡（金城、武威、张掖、酒泉、敦煌）大将军。他“抚结雄杰，怀辑羌虏”，遂使这一地区“上下相亲，晏然富殖”，“匈奴懲父，稀复侵寇，而保塞羌胡皆震服亲附，安定、北地、上郡流入避凶饥者，归之不绝”。河西地区相对稳定。东汉建立后，窦融率河西归服。王莽统治时，曾将敦煌郡改名为敦德郡，县亦改名敦德亭，广至改名广桓。东汉建立后，敦煌郡仍设六县，但将渊泉改名拼泉，广桓仍改广至。特别需要指出的是，西汉末年，北匈奴取代汉朝成为西域霸主，敦煌郡在担负抵御匈奴重任的同时，还积极参与汉朝对西域地区的一些军事活动。东汉安帝永初元年（107年），汉朝罢西域都护，元初七年（120年），又置护西域副校尉，代替西域都护管理西域事务。西域副校尉常驻敦煌，敦煌又成为中原王朝统辖西域的军政中心。安帝以来对西域的许多军事行动，都是在敦煌太守的主持下进行的。清朝初年，在新疆巴里坤湖畔发现了《敦煌太守裴岑纪功碑》，该碑记载了东汉永和二年（137年）敦煌太守裴岑率军进击北匈奴呼衍王并大获全胜的事迹。敦煌太守在当时实际上代行西域副校尉“西抚诸国，总护南北道”的职责。
曹魏建立后，仍在敦煌设郡，属凉州管辖。由于《三国志》一书没有地理疆域的专篇，敦煌虽然称郡，但领县多少，至今尚有争议。清代学者洪亮吉作《补三国疆域志》两卷，认为曹魏时敦煌郡领县十一，除原有汉代所置敦煌、龙勒、效谷、广至、冥安、渊泉六县外，还有昌蒲、阳关、宜禾、伊吾、乾齐等县。但据今人研究，三国曹魏时，敦煌郡除了两汉原有六县之外，只增宜禾一县，地理面积也并未因此而增加。至西晋时，敦煌郡所属增加为九县，即昌蒲、敦煌、龙勒、效谷、广至、宜禾、宜安（即汉冥安）、深泉（即渊泉）、乾齐，其范围大致包括今敦煌、安西两县及肃北蒙古自治县的北部、玉门市西部，比两汉时的敦煌郡略大。自曹魏以来时，经过尹奉、仓慈、皇甫隆等太守的努力，敦煌已发展成为丝绸之路上一处重要的商业城市和粮食基地，史称其为“华戎所交，一都会也”，这种繁荣一直保持到西晋时期。汉文化也在这一时期有了进一步的发展。
永嘉之乱后，中原王朝再度分裂，北方进入十六国时期。十六国时期，敦煌先后属前凉、前秦、后凉、西凉、北凉五个政权。西晋惠帝永宁元年（301年），张轨出任凉州刺史领护羌校尉，永嘉乱后，河西一隅在张轨的经营下相对稳定。至西晋灭亡，凉州与东晋政权隔绝，张轨后辈虽奉晋室年号，实为一独立政权，史称为前凉。前凉时的敦煌郡，原属凉州，至张骏时，出于经营西域的需要，将敦煌、晋昌、高昌等三郡，西域都护、戊己校尉、玉门大护军等三营合并，设置沙州，治所在敦煌，以西胡校尉杨宣为刺史。“沙州”之名自此始。所以称为沙州，《元和郡县志》说：“前凉张骏置沙州，盖因鸣沙山为名。”沙州的设立进一步提高了敦煌的政治地位。张骏之后，又一度取消沙州，改为敦煌郡，至张祚时又以敦煌郡为商州。北凉时，敦煌郡辖六县，即昌蒲、龙勒、敦煌、效谷、凉兴、乌泽等县。
前秦建元十二年（376年），前凉为前秦所灭，敦煌郡成为前秦郡属。前秦统治敦煌后，曾徙江汉之民万余户，中州之人7000户充实敦煌，敦煌仍然是前秦经营西域的基地。建元十九年（383年），前秦苻坚派大将吕光率军从长安出发，经河西走廊到敦煌，出玉门关进入西域，先后攻克焉耆、龟兹，受龟兹控制的西域三十六国尽降吕光。吕光得胜东返时，前秦已在淝水之战中失败，吕光遂击败前秦凉州刺史梁熙的阻拦，占有河西，于东晋太元十年（385年）建立后凉政权。接着，又率兵进攻酒泉、凉兴（今安西），占据敦煌。389年，吕光称三河王，改元麟嘉。1981年，敦煌市博物馆在佛爷庙墓群，出土一件“麟嘉八年”纪年的五谷瓶，即可为后凉统治敦煌之佐证。
后凉在河西的统治并不长，晋安帝隆安元年（397年），卢水胡首领沮渠蒙逊发动兵变，推后凉建康（在今高台县境）段业为凉州牧、建康公，开始了史称北凉的政权。接着，晋昌太守王德、敦煌太守孟敏归降段业。不久，孟敏病死，敦煌地方官吏推李暠为敦煌太守。晋安帝隆安四年（400年），晋昌太守唐瑶，联合敦煌、酒泉、凉兴、建康、祁连和晋昌六郡，推举李暠为大都督、大将军、凉公、领秦凉二州牧、护羌校尉。李暠大赦境内，建元庚子，定都敦煌，是为西凉。后来，后凉吕隆降于后秦姚兴，酒泉为李暠所得，于是迁都酒泉。李暠死后，子李歆立。421年，李歆出兵攻打沮渠蒙逊，结果兵败国灭，酒泉、敦煌又为北凉所有。
北凉永和七年（439年），北魏灭北凉，北凉酒泉太守沮渠无讳率残部在酒泉、敦煌一带继续抵抗魏军，至北魏太平真君三年（442年），沮渠率部西奔鄯善，敦煌为北魏所占。自前秦至北凉，敦煌郡所领四县，即昌蒲、敦煌、龙勒、效谷，几无多大变化。
北凉亡后，西逃伊吾的李暠孙李宝乘机率百姓返回敦煌，并遣使北魏，北魏任命李宝为镇西大将军、开府仪同三司、领护西域校尉、沙州牧、敦煌公，任命李宝弟李怀达为敦煌太守，444年，李宝奉命人朝，北魏直接控制了敦煌。北魏控制敦煌后，即以敦煌为经营西域的基地，废郡置镇。当时敦煌镇所属有酒泉军，晋昌戍、乐涫戍等，成为敦煌历史上所辖范围最大的时期。献文帝时，北方游牧民族柔然控制了西域，敦煌成为抗击柔然的前沿阵地。太和九年（485年），孝文帝为加强敦煌守备，将敦煌镇升级，设都大将，以秦州刺史穆亮为都大将。正光五年（524年）敦煌改为瓜州，首任瓜州刺史为北魏宗室元荣。瓜州所属敦煌郡，领有敦煌、平康、东乡、效谷、龙勒（或寿昌）、阳关等六县。
北魏分裂后，敦煌属西魏，元荣仍为瓜州刺史。元荣死后，瓜州先后发生了邓彦和张保叛乱，在瓜州大族的支持下，叛乱得以平息，西魏乃以民众所信赖的申徽为瓜州刺史。北周取代西魏后，敦煌属北周所有。北周武帝保定四年（584年），实行合郡并县的措施，敦煌仍是瓜州的一郡，但合寿昌、效谷、敦煌三郡为一郡，并敦煌、平康、效谷、东乡、龙勒为鸣沙县，敦煌郡仅辖鸣沙一县。
581年，杨坚篡夺了北周政权，建立隋王朝。隋朝建立后，将北周时期的州、郡、县三级地方政权，改为郡、县两级。瓜州改为敦煌郡，鸣沙县复改为敦煌县。隋代敦煌郡，属县有敦煌、常乐、玉门三县。
隋末天下大乱，敦煌为割据河西的李轨所有。唐武德二年（619年），秦王李世民率兵进军陇右，次第削平割据金城的薛举和割据河西的李轨，河西地区成为唐之天下。敦煌归唐后，仍沿旧制设瓜州。武德三年（620年），瓜州刺史贺拔行威，趁中原战乱未已，北方东突厥不断侵扰之际，起兵反唐，自称“敦煌王”。武德五年，敦煌豪族王斡在当地群众支持下，剪除贺拔行威，敦煌复归于唐。同年，唐改瓜州为西沙州，治所在敦煌，分瓜州常乐县另置瓜州，设总管府，辖瓜、西沙、肃三州。武德六年，西沙州张护、李通又举兵反唐，杀害正在西沙州巡视的瓜州总管贺若怀廓，推举沙州别驾窦伏明为城主，并派兵东进，攻取瓜州，遭到瓜州长史赵孝伦的顽强抵抗。不久，窦伏明率众降唐，西沙州至此才最后稳定下来。贞观七年（633年）唐改西沙州为沙州，玄宗天宝元年（742年），全国改州为郡，又称敦煌郡，肃宗乾元元年（758年），又复为沙州。
唐代沙州，在唐太宗贞观年间属陇右道，至睿宗景云中，分陇右道黄河以西的地区为河西道，沙州为河西道所管辖。唐代，沙州领有敦煌、寿昌二县。同时，为了经营西域之需要，唐前期在沙州城内设豆卢军，并一度将西域南部的石城镇（今若羌）和播仙镇（今且末）划归沙州管辖，使敦煌再度成为唐王朝的边防重镇。
天宝十四年（755年），爆发了由安禄山、史思明发动的叛乱，唐政府被迫调河西、陇右以及北庭、安西等西北各地精锐部队入援中原，西北边防空虚。居于青藏高原上的吐蕃王朝乘机向陇右、河西进攻，广德二年（764年），吐蕃攻陷凉州。河西节度使杨志烈西奔甘州，接着，甘州、肃州相继陷落，继任的河西节度使被迫移节沙州。建中二年（781年），沙州最终为吐蕃所占，敦煌从此进入吐蕃统治时期。吐蕃统治敦煌后，废除了唐沙州地区的行政组织，仿照其军政合一的组织，建立了新的统治机构。吐蕃在河西的统治中心是凉州和瓜州，沙州隶属于瓜州节度使。沙州的军政长官叫节儿，其下属机构称为部落，亦即千户，部落设有部落使，即千夫长。吐蕃时期沙州主要部落有擘三部落、上部落、中元部落、下部落、僧尼部落、行人部落、丝棉部落、道门亲表部落、悉董萨部落、阿骨萨部落、宁宗部落等。
会昌二年（842年），吐蕃王国发生内乱，其在陇右、河西的统治也开始动摇。大中二年（848年），沙州大族张议潮，趁唐王朝积极谋求收复河陇之际，率敦煌各族起义，赶走吐蕃统治者，占据沙瓜二州，遣使归降唐朝。接着，张议潮又率兵先后攻占肃、甘、伊等州。大中五年（851年），唐设沙州归义军节度使，以张议潮为节度使，河西陇右十一州观察使。归义军政权建立后，取消了吐蕃时期的部落编制，恢复了唐代的州县制度，沙州既是归义军所在地，又是沙州治所，下辖敦煌、寿昌二县。从归义军建立一直到北宋初年，中间经历了张氏、索氏、曹氏的统治，其间张承奉还一度建立西汉金山国。自称白衣天子，建都敦煌。这一时期，沙州所属为敦煌、寿昌二县，宋代初年，沙州所辖增为敦煌、寿昌、紫亭三县。
曹氏归义军政权大约于1036年在西夏远征军的打击下垮台，从而结束了曹氏归义军在瓜沙地区长达122年的统治。但西夏军队占领瓜沙地区不到一年，就被沙州境内的回鹘势力驱逐出境，建立了名符其实的沙州回鹘政权。1067年，西夏再克瓜沙，沙州回鹘政权灭亡。从此，西夏加强了对沙州的控制，西夏的统治机构模仿北宋，地方行政组织亦分为州、县两级，敦煌当时仍称沙州，但统治中心已从沙州移到瓜州。至于沙州属县，由于史料失佚，已难知其详。
1227年，蒙古帝国攻占敦煌，同年西夏灭亡。蒙古帝国占领河西后，将瓜沙等地作为拔都的封地。元世祖至元十四年（1277年），忽必烈为了加强中央集权，实行行中书省制度，地方行政组织有省、路、府、州、县各级，此年在敦煌复立沙州，由甘肃等处行中书省下肃州路所管。至元十七年，因沙州距肃州太远，境内贫民乞粮，须于肃州请示，往返不便，故而将沙州升为路，同时划瓜州隶属沙州路。元世祖末年，统治者从沙、瓜二州往甘州强制移民，敦煌地区居民日渐稀少，趋于荒凉。到元成宗以后，敦煌实际上仅仅成为一个军队的屯田区了。
明洪武五年（1372年），朱元璋派冯胜率大军经略河西，在瓜州、沙州一带击败元河西守军残部。但明军并未在沙州设防，而在肃州西筑嘉峪关，划关而守，敦煌又为残元蒙古势力所占。永乐二年（1044年），占据沙州的蒙古酋长困即来、买住率众归降明朝，明成祖下令在沙州设沙州卫，任命困即来、买住二人为指挥使。买住死后，困即来独掌卫事。宣德十年（1435年），沙州为哈密所侵，困即来又担心瓦剌的进攻，因而请求内附，明政府将其安置在嘉峪关外苦峪城（今安西县东南）。此后，困即来就在苦峪城遥领沙州卫事。正统九年（1444年），困即来卒，明政府任命其长子喃哥为都督佥事，喃哥弟克俄罗领占为都指挥使。正统十一年（1446年），甘肃镇将任礼乘喃哥兄弟不和之机，率军至沙州，将沙州卫属下200余户、1230余人迁入关内，安置于甘州，沙州遂空。
明政府将喃哥部众徙于甘州之后，原在沙州境内居留的罕东卫指挥使班麻思结即占据沙州。宪宗成化年间，班麻思结卒，其孙只克嗣职。成化十五年（1479年），明政府在沙州故城置罕东左卫，以只克为都指挥使。只克卒，子乞台继任。正德十一年（1516年），吐鲁番进攻沙州，乞台率领部分部众徙人肃州，其部下帖木哥、土巴二人率部仍居沙州，嘉靖七年（1528年），帖木哥和土巴二人因不堪吐鲁番的沉重赋税，率部族5400人归降明朝，沙州遂为吐鲁番所有。
自明一代，沙州成为以游牧为主的蒙古族的活动区域，改变了敦煌地区自汉代以来形成的以农业为主导地位的生产方式，敦煌地区的经济文化出现了全面衰退。
清朝定都北京之后，自康熙帝开始经营西北。雍正元年（1723年），在敦煌设沙州所。雍正三年，清廷采纳川陕总督岳钟琪的建议，升沙州所为卫，并从甘肃50余州县迁移2405户居民到敦煌，开荒种地，发展生产，同时，在党河城东新筑卫城。乾隆二十五年（1760年），改沙州卫为敦煌县。
清代在敦煌地区的移民屯垦政策，使敦煌地区重新确立了以农业为主导的生产方式，社会经济得到恢复和发展，敦煌地区经过元明以来的沉寂之后，出现再度繁荣的趋势。然而，经过千年沧桑巨变，敦煌仅为僻处西北的一边远小城，不复往日辉煌。
