6月4日天东方的天空刚刚露出太阳的光辉，中途岛派出的“卡塔林娜”式侦察机发回发现日军航空母舰的报道，斯普鲁恩斯少将立即做出反应，准备攻击日军航母（其实法兰克·弗莱彻海军少将是这次行动的总指挥，但是斯普鲁恩斯首先发动空袭）。美国舰队因为已经破解了日本海军“JN-25”的通讯密码，而对敌人的计划了如指掌。
6月4日凌晨，日本舰载机向中途岛发动了猛烈的攻击。驻扎在中途岛的美军战斗机也全部升空，迎击来犯的日本战机。美军的轰炸机，包括了B-17型轰炸机也向日本舰队发动还击。
7点第一波攻击完毕，友永丈市大尉率第一攻击波机群准备开始返航，并向南云中将发出了需要进行第二次攻击的电报。
7时06分，由战斗机、鱼雷机、俯冲轰炸机所组成的117架战机，从斯普鲁恩斯少将所率领的第16特混编队大黄蜂号及企业号升空，奔向200海里外的南云舰队。8时40分，15海里以外的弗莱彻少将率领的第17特混编队约克城号起飞了35架战机。
7时10分，首批从中途岛起飞的10架美军鱼雷轰炸机出现在南云舰队的上空。美军飞机排成单行，扑向日航空母舰。在日军战斗机的截杀和日舰猛烈的炮火下，很快就击落了7架。友永的报告和美机的攻击，使南云中将相信中途岛的防御力量还很强，于是决定把原来准备用于对付美舰的飞机改为对中途岛进行第二次轰炸。此时，他仍然没有发现美军舰队。
7时15分，南云下令赤城号和加贺号将在甲板上已经装好鱼雷的飞机送下机库，卸下鱼雷换装对地攻击的高爆炸弹。
7时30分，南云接到利根号推迟半小时起飞的一架侦察机发来的电报，距中途岛约240海里的海面发现10艘美国军舰。南云命该侦察机继续查明敌人舰队是否拥有航空母舰，同时命令暂停对鱼雷机的换弹。就在南云等待侦察机的侦察结果时，空中再次响起了警报。40余架从中途岛起飞的美军B-17轰炸机和俯冲轰炸机扑向南云的舰队。由于美军的轰炸机没有战斗机护航，结果很快的就被南云派出的零式战斗机击退。
8时15分，南云终于接到了侦察机传来的报告：美军舰队里确实有航母的存在。南云下令各舰停止装炸弹，飞机再次送回机库重新改装鱼雷，日本航空母舰的甲板上一片混乱，为了争取时间，卸下的炸弹，都堆放在甲板上。
8时30分，空袭中途岛的第一攻击波机群返航飞抵日本舰队的上空。还有那些保护航空母舰的战斗机也需要降落加油。南云处于进退维谷的境地。第二航空母舰战队司令山口海军少将向南云建议“立即命令攻击部队起飞”。第二批突击飞机换装鱼雷还没有完成，如果马上发动进攻，也没有战斗机护航。而且舰上的跑道被起飞的飞机占用，那么油箱空空的第一攻击波机群会掉进海里。南云决定把攻击时间推迟，首先收回空袭中途岛和拦截美军轰炸机的飞机，然后重新组织部队以进攻美军特混舰队。
8时37分，返航的飞机开始相继降落在四艘航空母舰飞行甲板上。
9时18分，全部飞机的作业完毕。南云命令舰队以30节的航速向北航行，以避开再来攻击的美机，准备全力进攻美军特混舰队。9时20分，掩护日本舰队的战斗机开始起飞。
9时25分，一队由大黄蜂号起飞的15架“复仇者”式鱼雷轰炸机组成的编队发现了南云舰队。不幸的是，他们的燃油即将耗尽，而且没有战斗机护航。在自杀式攻击中，被零式战斗机和高射炮火全部击落，30名飞行员除1人生还外全部遇难。
9时30分，从企业号、约克城号起飞的28架美军战机陆续尾随而来，向苍龙号和飞龙号展开攻击。然而在攻击南云舰队的时候遭到重创，损失了20架鱼雷轰炸机，美机所投鱼雷竟无一命中。
10时20分，由美军的攻击飞机甲板开始执行给护航的零式战斗机加油加弹作业，无法准备反击波（最新历史资料纠正所谓的命运5分钟）。正当日军战斗机在低空忙着驱赶美军鱼雷机时，南云舰队的上空出现了33架由克拉伦斯·麦克拉斯基少校率领从企业号起飞的无畏式俯冲轰炸机。此时，日舰正在掉头转到迎风的方向，处于极易受攻击的境地，只停放着几架零式战斗机
经过3小时激战，日本的防御屏障似乎证实牢不可破，因此日军改变了93架轰炸机和鱼雷飞机的任务。但在上午10时22分，这个牢不可破的防御屏障终于打开一个缺口。“飞龙”号航母忽然脱离箱形编队，向北驶去；但其余3艘航母仍然抱成一团，在飞机起飞点进行反击。它们的飞行甲板成了邀请大灾难降临的地方：一群飞行员激动地加大发动机的转速，一堆堆炸弹放得乱七八糟，军官士兵紧张地奔跑，高辛烷油料软管像蛇一样在人们的脚下弯弯曲曲。只需要5分钟就能完成出击准备一举消灭美国航母。
“零”式飞机正在低空飞行，追击低空飞行的美军鱼雷飞机。这使得日本航母缺少对付高空攻击的战斗机巡逻掩护。正在这时，美国海军韦德·麦克拉斯基少校率领的从“企业”号航母起飞的36架“无畏”式俯冲轰炸机和马克斯韦尔·莱斯利少校率领的从“约克城”号航母飞掠下来，它们令人毛骨悚然的尖叫声使下方的日本航母起飞的17架俯冲轰炸机，忽然破云而出。
10时24分，第一架换班的防空日本战斗机飞离飞行甲板时。企业号的33架“无畏”式俯冲轰炸机，分成2个中队分别攻击赤城号航空母舰和加贺号航空母舰（此时该几舰没有做好放飞攻击编队的准备），接踵而来的是17架从约克城号航空母舰上起飞的“无畏”式俯冲轰炸机则专门攻击苍龙号航空母舰。日军的3艘航空母舰刹那间变成了三团火球，堆放在机库里的的飞机以及燃料和弹药引起大爆炸，火光直冲云霄，短短的5分钟，日本三艘航空母舰被彻底炸毁了。
10时40分，接替指挥空中作战的日第2航空战队司令官山口多闻少将发动反击，18架由“九九”式俯冲轰炸机和6架零式战斗机组成的攻击编队从飞龙号航空母舰起飞。飞向目标途中，发现了一批正在返航的美军轰炸机，便悄悄的尾随。就因如此，日机成功的找到了约克城号，并立即发动攻击。3颗炸弹命中约克城号，虽然遭到破坏，但是在美军船员的极力抢修下，恢复了航行功能。
11点30分，南云中将及其幕僚转移到了长良号巡洋舰，开始集合残余的舰队。
13时40分，10架日军“九七”式鱼雷攻击机和6架“零”式战斗机又从飞龙号飞来，对受伤的约克城号发起了第二次攻击（日方由友永指挥）。约克城号这次就没那么幸运，被两枚鱼雷击中，左舷附近掀开两个大洞，并把舰舵给轧住了。弗莱彻少将被迫转移到巡洋舰，将指挥权移交给斯普鲁恩斯少将。
14时45分，美军侦察机发现日军飞龙号航空母舰，斯普鲁恩斯立即命令企业号、大黄蜂号航空母舰的30架“无畏”式俯冲轰炸机起飞，去攻击飞龙号。
15时00分，美军约克城号的舰长巴克马斯特被迫下令弃舰。然而，它却并没有沉没，于是美军又回到该舰上，试图由拖船拖向珍珠港。
16时45分，美军企业号航空母舰的俯冲轰炸机成功地攻击了日军剩下的飞龙号。飞龙号当即命中4弹，船上一片火海。山口司令官和舰长加来止男随舰葬身大海。
6月4日晚19时，已经被摧毁的日军苍龙号、加贺号航空母舰先后沉没。
6月5日2时55分，日本联合舰队司令山本五十六大将否决了其首席参谋黑岛大佐提出的集中全部舰只在白天轰炸并登陆中途岛的挽回败局的方案，下令：“取消中途岛的占领行动。”并表示“所有责任由我一个人来担当，我回去向天皇陛下请罪。” 他把自己关进会客室，一连三天拒绝会见部下。6月5日夜间，日军两艘重巡洋舰最上号和三隈号在浓雾中转向时互撞，最上号重创，三偎号留下陪伴左右。
3时50分，日军被迫放弃被摧毁的赤城号航空母舰，为了避免航空母舰落入敌手，山本命令野分号驱逐舰发射鱼雷将其击沉。
5时10分，无法挽救的飞龙号航空母舰被日军驱逐舰发射的鱼雷击沉。
6月5日天亮，美军飞机一波又一波的轰炸负伤的日军巡洋舰三隈号、最上号。三偎号葬身海底，而重伤的最上号反而逃过大难，挣扎着回到特鲁克的基地。攻击结束以后，美军特混舰队随即撤离战场。
13时00分，日军I-168号潜艇发现了约克城号，随即发射4条鱼雷，2条命中约克城号，1条命中护航的哈曼号驱逐舰，两舰相继沉没。
