第2章 什么是重症肌无力？(1)

重症肌无力是主要累及神经—肌肉接头处突触后膜上乙酰胆碱受体，主要是乙酰胆碱受体抗体介导、细胞免疫依赖性、补体参与的自身免疫性疾病。

2重症肌无力的基础是什么？

重症肌无力是一种获得性疾病，病理性自身抗体致运动终板乙酰胆碱受体减少，因微小终板电位、终板电位和动作电位小而损及神经肌肉传递的安全系数。80％～90％病人有循环乙酰胆碱受体抗体，突触后膜有IgG和补体成分沉积。因补体介导神经—肌肉接头处褶皱，因抗体（调节）乙酰胆碱受体交联而加速乙酰胆碱受体内在化和结构破坏，小部分是由于抗体封闭乙酰胆碱与乙酰胆碱受体的结合而致有效乙酰胆碱受体减少。

3重症肌无力的临床特点是什么？

临床重症肌无力的特点是：临床表现是活动后加重、休息后减轻、晨轻暮重的随意肌无力，电生理上是低频重复电刺激波幅递减、微小终板电位降低、单纤维肌电图上颤抖增宽，药理学上是胆碱酯酶抑制剂治疗有效、对箭毒类药物的过度敏感性，免疫学上是血清乙酰胆碱受体抗体增高，免疫病理学上是神经肌肉接头处突触后膜的褶皱减少、变平坦和突触后膜上乙酰胆碱受体减少。

4重症肌无力的历史是什么？

人们认识重症肌无力虽已近400年，但真正认识其本质才30余年，其中有4个关键的历史性转折点：

（1）20世纪初开始详细了解了重症肌无力的临床表现。

（2）20世纪30年代开始误认为本病的病变定位在神经—肌肉接头处的突触前膜。

（3）20世纪60年代开始提出重症肌无力的本质与自身免疫有关。

（4）20世纪70年代初把α-银环蛇毒素用于本病的研究后才逐渐真正阐明其本质，其病变部位是在神经—肌肉接头处突触后膜上乙酰胆碱受体。

重症肌无力是当今抗原、抗体最明确，免疫学发病机制相对最为清楚的自身免疫性疾病之一，这有可能成为攻克自身免疫性疾病的突破口。鉴于上述诸原因，重症肌无力已经成为近年神经病学和免疫学的重点研究课题之一。

5重症肌无力在中医属于什么病？

古代中医书中虽无“重症肌无力”这一特有的病名，但早在公元二千年以前的《黄帝内经》中就有类似记载。以后各家也有论述。四肢无力、萎弱不用，属中医“萎症”的范畴。

6重症肌无力的患病率有什么规律？

重症肌无力并不罕见，其普通人群中患病率为50～125/百万。若诊疗不够及时，则就会使病人丧失劳动能力，甚至危及生命。患病率：1/7 500(国外13/100 000)；女性141/100 000；男性4/100 000。若按13亿人口计，中国应有重症肌无力病人170 000～183 300之多。

7重症肌无力的年龄分布有什么规律？

其发病率与性别和年龄相关，女性的高峰是11～40岁或20～35岁；男性的高峰是51～70岁或50～60岁。平均发病年龄：女349岁，男485岁。

8重症肌无力的性别男女一样吗？

不一样，女性多于男性，男女性别比例为171∶100。

9重症肌无力的危害性有多大？

重症肌无力的患病率约为50～125/百万。按13亿人口计，中国应有重症肌无力病人170 000～183 300之多。若诊疗不及时，则会使病人丧失劳动能力，甚至危及生命。

10重症肌无力的命名有什么含义？

由其命名的历史渊源说，其英语名字本身“myasthenia gravis”也是个外来语。就词义说希腊字“mys”是指“肌肉”，“asthenia”是指“软弱、无力、衰弱”；拉丁语“grave”是指“严重的”。所以，其原意为“严重的肌肉无力”。

我国的命名“重症肌无力”也有相似的含义。但此命名若不深入了解或正名，则易致误解。有些病人的来信中经常提到“我患重症肌无力”而要求治疗，但仔细分析其内容实际多为多发性肌炎或肌萎缩侧索硬化等疾病所致严重的肌肉无力，而非我们所讨论的有特定含义的“重症肌无力”。所以，我们所指的重症肌无力是后天获得性，以神经肌肉接头处突触后膜乙酰胆碱受体为靶子的自身免疫性疾病。实应名之为：“获得性、自身免疫性重症肌无力”。为方便起见，一般仍简单地沿用传统地命名而称之为：重症肌无力。

11引起重症肌无力的外因是什么？

在遗传易感因素（如HLA-Ⅱ类抗原决定的自身免疫易感性）基础上，某些环境因素如病毒感染或使用氨基糖苷类抗生素或D-青霉胺等药物可诱发某些基因缺陷的表型而发病。有报道称经细胞因子治疗后，可发生自身免疫性疾病或使原先已经存在的疾病恶化。重症肌无力是针对神经—肌肉接头处突触后膜上乙酰胆碱受体的，主要由乙酰胆碱受体抗体介导的神经疾病。T细胞通过免疫调节性细胞因子调节抗体的产生。为观察在重症肌无力中是否涉及TNF-α、淋巴毒素、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12和穿孔素，分别检测了重症肌无力病人和对照组血中表达细胞因子mRNA的单个核细胞数。淋巴细胞属于Th1细胞相关的细胞因子，而IL-6和IL-10则属Th2型细胞，Th1和Th2均产生TNF-α，IL-12诱导T细胞向Th1转化，而穿孔素是致细胞溶解的效应性分子。单核细胞与乙酰胆碱受体一起短期培养后使表达乙酰胆碱受体反应性TNF-α、LT、IL-6、IL-10、IL-12和穿孔素mRNA的细胞数，比未经乙酰胆碱受体培养者明显增多。这提示：细胞因子TNF-α、LT、IL-6、IL-10和IL-12以及溶细胞性效应分子穿孔素也与MG相关。

12引起重症肌无力的内因是什么？

近年来，许多自身免疫性疾病研究发现，它们不仅与主要组织相容性抗原复合物（MHC）基因有关，而且与非MHC基因，如T细胞受体(TCR)、免疫球蛋白、细胞因子、凋亡等基因相关。用TCR-α探针（包括V、D、J和C序列）检测，重症肌无力病人有一条约9kb左右的异常条带，提示TCR基因异常重排可能与重症肌无力发生及胸腺瘤相关。从骨髓迁入胸腺的前T细胞，作为其抗原受体的基因处于胚系状态，由一系列不连续的片段构成，包括V、J、D和C区，此时无基因重排，无功能表达。在前T细胞到达胸腺后，来自不同区域的片段随机重排，形成具有编码功能的V-（D）-J序列，表达功能性TCR分子的胸腺细胞便增生，分化为功能性T细胞。若TCR基因重排异常，则不能消除（或抑制）对自身抗原应答的T细胞克隆，表现为对自身抗原耐受的障碍，则可能导致多器官的自身免疫性疾病。目前已发现在实验性自身免疫性重症肌无力鼠中，对乙酰胆碱受体反应的T细胞表达有限数量性TCRVβ片段，多数属于Vβ6，VV8亚家族。与胸腺正常重症肌无力病人TCR库的对比研究发现，胸腺增生病人的TCRVV51片段明显增多。由于TCR分子的多样性受MHC等因素的限制，不同的国家、不同的人群的HLA分型有差异。中国重症肌无力病人TCR-α基因有异常重排，这可能与人种差异有关。但该重排带究竟是与重症肌无力发生相关还是仅为一种多态性的表现，尚有待进一步研究。研究发现：①多数重症肌无力病人具有该重排带、而对照组则无；②不同的重症肌无力家系具有该重排带；③特异性消除具有该重排带的T细胞，可使病情缓解；④将该重排带的基因转移到实验动物，可导致实验性变态反应性重症肌无力。若能进一步确定T细胞对人类乙酰胆碱受体反应的TCR基因，就可以应用该基因产物的单克隆抗体，对病人进行特异的免疫治疗。在T细胞发育过程中，来源于同一克隆的T细胞具有同样的TCR基因。不同克隆的细胞重排不同，淋巴系统肿瘤是处于某一分化阶段重排。总之，TCR基因重排不仅与重症肌无力相关，而且可能与胸腺肿瘤相关。确定重症肌无力病人TCR基因重排方式不仅能为早期诊断胸腺肿瘤提供帮助，而且可为治疗重症肌无力打下基础。

13重症肌无力免疫学异常的病因有哪些？

具HLA-A1、A8、B8、B12、DW3重症肌无力病人多为女性，青年起病，胸腺增生、无肿瘤，乙酰胆碱受体抗体检出率较低，用胆碱酯酶抑制剂无效，早期胸腺摘除效果较好。而具HLA-A2、A3的重症肌无力病人多为40岁以后起病的男性，多合并胸腺瘤，乙酰胆碱受体抗体检出率较高。据报道，日本重症肌无力病人中无HLA-B8。国内对重症肌无力病人的HLA方面研究仅有个别医学院校少量病例研究。为探讨中国汉人重症肌无力易感性与DQBI基因多态性的相关性，运用ItIL ⅡFIP法进行HLA-DQBI基因分型。结果发现：重症肌无力病例组（包括亚型）的DQBI0303频率明显高于对照组，且DQBI0601和DQBI0602频率明显低于对照组。所以DQBI0303参与中国汉人重症肌无力的易感性，而DQBI0601和DQBI0602可能为保护基因。重症肌无力病人可检出乙酰胆碱受体特异性自身抗体和HLA-Ⅱ类限制性CD4+T细胞，但发现重症肌无力病人HLA单型A1-B8-DR3和A3-B7-DR2也多，提示重症肌无力的易感性中也可能涉及到HLA-I类分子。研究发现在细胞外（P87～103，P108～109，P157～188）、胞质区（P310～327，P391～417）和接头处外显子P3A和P4的产物间结合了几个A2接合肽。最后证明乙酰胆碱受体α-亚单位结合到HLA-A2上。自身免疫性疾病多发生在遗传的基础上，遗传可能作为其内因；在外因中，多数认为与胸腺的慢性病毒感染有关。总之，重症肌无力免疫学异常的病因尚无定论。

14在免疫学发病机制上什么是突触前膜学说？

1934年，Walker用胆碱酯酶抑制剂治疗重症肌无力有效，当时根据胆碱酯酶抑制剂的药理作用而推理其病变部位在神经—肌肉接头处，可能是由于神经末梢合成和/或释放乙酰胆碱量减少，即可概括为“突触前膜学说”。

15什么是重症肌无力突触后膜学说？

但以后研究发现：重症肌无力病人神经—肌肉接头处突触前膜含乙酰胆碱囊泡数、每个囊泡内所含乙酰胆碱量、每次神经冲动引起乙酰胆碱释放量等均正常，甚至突触裂隙处乙酰胆碱总量不是减少而是增多，这些与上述推论不符，于是对突触前膜学说提出质疑。1960年Simpson根据前述有关资料首先提出重症肌无力可能是自身免疫性疾病。其后有关免疫学研究发现主要是累及神经—肌肉接头处突触后膜上乙酰胆碱受体，即自过去传统的突触前膜学说过渡到突触后膜学说。当今认为，重症肌无力是由与组织成分中自身抗原起免疫应答的抗体导致的组织成分功能障碍性自身免疫性疾病原型。

16有什么证据说明重症肌无力是一种免疫障碍？

（1）重症肌无力病人的临床表现可包括其他自身免疫性疾病所共有的临床特征。

（2）重症肌无力病人常与其他自身免疫性疾病相伴，如系统性红斑狼疮、风湿性和类风湿性关节炎、干燥综合征等。

（3）有些重症肌无力病人虽无其他自身免疫性疾病的临床表现，但常可伴有其他自身抗体，如抗甲状腺微粒体抗体和球蛋白抗体、抗核抗体、抗胃壁细胞抗体、抗胰岛素β-细胞抗体等。

17为什么说重症肌无力是由乙酰胆碱受体抗体介导的？重症肌无力的骨骼肌无力和易疲劳性是由于乙酰胆碱受体功能丧失所伴随的神经—肌肉接头处的信息传递障碍所致。乙酰胆碱受体虽然是多克隆的。但2/3抗体是针对乙酰胆碱受体α亚单位上的主要免疫原区。重症肌无力病人血清中有一种能使体外培养肌细胞乙酰胆碱受体敏感性降低的体液因子，而后用蔗糖梯度沉淀法和离子交换色层分析法证明此种体液因子为IgG、IgG3，并证明是乙酰胆碱受体抗体。目前认为乙酰胆碱受体抗体的致病主要机制是：A通过激活补体而破坏乙酰胆碱受体；B通过抗体介导的乙酰胆碱受体的内吞作用。

18为什么说血清乙酰胆碱受体抗体水平与重症肌无力病人病情有关？（1）85％～90％重症肌无力病人血清中乙酰胆碱受体调节性和封闭性抗体增高，而正常人群和非重症肌无力其他神经科病人血中乙酰胆碱受体抗体均正常。这些提示重症肌无力病人血清中乙酰胆碱受体抗体水平增高是不正常的，且此种增高并非所有神经科病人的特点。

（2）个体随访发现重症肌无力病人血清中乙酰胆碱受体抗体水平与其临床肌无力严重程度相一致。血浆交换治疗后病人血清乙酰胆碱受体抗体水平降低，其病情也随之好转。约一周后随血清中乙酰胆碱受体抗体水平回升而病情复恶化。

（3）新生儿重症肌无力病孩刚出生时血清中乙酰胆碱受体抗体水平高，病情重。因病孩的血清中乙酰胆碱受体抗体是通过血—胎盘屏障来自母体，病孩本身并不产生乙酰胆碱受体抗体。若处理恰当，能存活下来，则其血清中乙酰胆碱受体抗体会因乙酰胆碱受体抗体降解而渐降低，其病情也随之渐趋好转。

（4）血浆交换前乙酰胆碱受体抗体高，病情重；交换后滴度下降，病情好转。

19为什么说乙酰胆碱受体抗体和重症肌无力有因果关系？（1）重症肌无力临床表现与乙酰胆碱受体抗体水平一致，若用血浆交换或胸导管淋巴引流除去乙酰胆碱受体抗体，则重症肌无力病人的肌无力严重程度有明显好转；若把其无细胞的淋巴液、IgG或乙酰胆碱受体抗体再输回病人，则其临床症状复现、加重。

（2）这些成分可作重症肌无力的被动转移，若把重症肌无力病人血浆、引流液、血清、IgG或乙酰胆碱受体抗体注入啮齿动物（小鼠），则重症肌无力可被动转移给此类动物，实验性自身免疫性重症肌无力还能由一实验动物被动转移给另一实验动物。

20怎样证明乙酰胆碱受体抗体是通过妨碍神经—肌肉接头处的传导功能而致肌无力的？制作鼠腓深神经—伸趾长肌标本，用低频重复电刺激神经，由肌肉接受复合动作电位。首先用正常人血浆洗神经肌肉接头处做上述试验，记录的电位正常。用重症肌无力病人的血浆洗几次后做同样试验，结果电位降低。再用正常人血浆洗几次后做同样试验，结果波幅又恢复正常。另外，神经—肌肉接头处有乙酰胆碱受体抗体和补体沉积。这些充分证明：乙酰胆碱受体抗体致重症肌无力是通过神经—肌肉接头处，而非非特异性的异性蛋白反应。