自从宋子文出任外交部长以来，胡适一度情绪低落。“太上大使”宋子文则横看竖看胡适都不顺眼，他在给蒋介石的电报中参胡适一本，说胡适在工作上不予配合，“长此以往，不但文不能尽职，有负委任，适之亦属难堪。唯有恳请毅然处置，迅予发表”。宋子文有恃无恐，几乎包揽所有的外交事务，而将胡适排除在外。一向怀有宽恕之心的博士，也有些愤愤不平了，他在日记中饶有意味地写道：
自从宋子文做了部长以来，他从不曾给我看一个国内来的电报。他曾命令本馆，凡馆中和外部，和政府，往来电报，每日抄送一份给他。但他从不送一份电报给我看。有时蒋先生来电给我和他两人的，他也不送给我看，就单独答复了（他手下的施植之对人说的）。
趁形势尚好，胡适决定急流勇退，辞去大使职，以打破目前尴尬难堪的局面。他立即给王世杰去信，表示既不做大使，也不做“中央研究院长”，因为“我舍不得北大，要回去教书”，“我要保存我自由独立说话之权，故不愿做官”。1941年12月24日，他郑重其事地对宋子文说：“郭泰祺来美时，我曾经告诉他，我不想干这种外交官的事。若有更动驻美使节的需要，我随时可走。现在你是我的老朋友、新上司。我也同样向你声明。如果政府要更动驻美使节，也请你千万不要迟疑。我随时可走。”
可是，蒋介石就是迟迟不发表新的任命，胡适仍然被干晾着，一晃就是半年多。他无所事事，只得离开大使馆到处演说，从美国的东海岸、西海岸到加拿大，行程一万六千多英里，演讲百余次，使中国抗战在美国人的心中深深地扎下了根。1942年初，英国首相丘吉尔访美，他便“发现中国在相当多的美国人的心目中，有极其重要的地位，甚至在上层也是如此”。为此，他愤愤不平地埋怨道：美国人竟然“把中国看作几乎同大英帝国相等的参战大国”了。
年8月15日，蒋介石发来拟免其大使职务的消息，胡适当即回电：“蒙中枢垂念衰病，解除职务，十分感激。”18日，胡适交卸职务完毕，即离开华盛顿，却并未离开美国，而暂居纽约。
胡适卸任大使的消息传出后，美国《纽约时报》表示惊奇和遗憾，发表评论说：“重庆政府寻遍中国全境，可能再也找不到比胡适更合适的人物了。”又说：“美国朋友对他期望至高，而他的实际表现又远超过大家对他的期望。他所到之处，都能为自由中国赢得支持。对于他的去职深感遗憾尚不足以表达我们的心意。”
胡适看不惯这个“太上大使”，曾在日记中这样写道：“如此自私自利的小人，任此大任，怎么得了。”他说这话却掺了很多感情因素在里面。宋子文对胡适大加排斥，这可能源于他对中国知识分子“平日束手谈心性”的固执成见，但不可否认的是，他任外交部长之后，在国事方面颇有建树。
他初来美国就为蒋争取美援，第一次获1亿美元借款，第二次签订租借协定，获5亿美元借款。他与美国国务卿赫尔签署的《中美租借协定》，为中国无偿获得美国大宗军事援助提供了充分的法律依据。他还争取到500万英镑的英国平准基金。他频繁活动欧美各大国寻求支持和帮助，促使有关国家对日本侵略扩张的后果有了较全面的认识，无疑有益于中国的抗日事业。
他还成了美国《时代》周刊的的封面人物。在“中国的宋子文”的称谓下面，《时代》用了这样一句说明：“通往胜利的路在峭壁之上！”在介绍这位封面人物的教育背景时，《时代》明确指出：“被委以重任挽救中国的这位中国人，既是亚洲人，也更像一个美国人，或者说他可能希望能做到这样。”
年“九·一八”事变爆发之后，宋子文主张立即抗日，遂与蒋介石发生了自1927年以来最大的冲突。宋子文对日本侵略满洲和热河，发表了最直言不讳的讲话。蒋介石认为中国还没有做好全面抵抗的准备。宋子文则主张立即对日作战。从此，两人反目，蒋介石也一直不把他当家人对待。
“外界于我之毁镑，毫不在乎；为国家民族之责任，淡然处之。”这就是宋子文。
从导师到敌人
《建党伟业》中刘烨饰演的毛泽东风尘仆仆，穿一件粗布袍子，衣冠不整地坐在北大教室中，周围的同学离他远远的，凑在一起指指点点。
胡适推门进来后问：“同学，你是哪个系的？”
毛泽东站起身鞠了一躬说：“先生您好，学生毛泽东，湖南第一师范的毕业生，进京访友遇先生授课，冒昧前来倾听。”胡适点点头，让毛泽东坐下。
胡适1958年在哥伦比亚大学进行《口述自传》录音时，唐德刚问胡适：“你是毛泽东的老师？”
胡适说：“那时，他在北大作旁听生，听过我讲课，还到我家拜访过我。五四那年，毛泽东写文章，我在《每周评论》上写过介绍文章。”
唐德刚问：“毛泽东的文字如何？”
胡适说：“共产党里白话文写得最好的还是毛泽东”
事实上，胡适只比毛泽东大两岁，还在毛泽东读中等师范学校时，胡适早巳因鼓吹和积极投身新文化运动、提倡白话文和文学改良而声誉鹊起。当毛泽东来到北京，在北大图书馆谋到了一个月薪8元的图书管理员的职位时，胡适是北大最年轻的新派教授。毛泽东曾不失时机抽空去旁听过胡适的课，这也是毛泽东一度称自己也是胡适学生的由来。
胡适卸任大使移居纽约后，许多朋友劝他不必急于回国，希望他留在美国大学里教书。然而，胡适这时却又提不起精神来教书，虽然有许多大学来聘请他，但都被他谢绝了。他买了许多古籍，于是随心所欲地东摸摸、西瞧瞧，在一故堆纸里打转儿。有时心血来潮想动手写他的后半部书一一《中国思想史》，但这位“上卷先生”最终没能实现他的这一梦想。
年11月5日，当时在美国国会图书馆工作的王重民写信给胡适说，他近来遇到一部校本《水经注》，因审阅此本而想到“赵戴”、“全赵”两公案，在写其善本书目提要时，不觉写成了一篇五六千字的跋语，向胡适请教。
胡适阅读了他的文章，便作一长函答复他说：
我一生不曾读过《水经注》，偶尔检查则有之，但不曾读过全书。因此我对于戴、赵、全诸家校本公案，始终不曾发一言。
前几年，当孟心史（即孟森）的文章发表后，我曾重读静安先生的《戴校水经注跋》。那时我觉得此案太离奇，多不近情理之处，其中也许有别情，为考据家所忽略……我久想将来搜集此案全卷，再做一次审问，以释我心中的疑惑。我并不想为戴氏洗冤，我只想摆脱一切成见，以求满足我自己“求真实”与“求公道”的标准。
之后这位“考据癖”就被这《水经注》迷住了，他走火入魔般地投入了《水经注》的研究当中，为了这项浩繁的工程，他耗费了后半生十七八年的时间，竟无法自拔了。
抗战胜利前夕，美国总统罗斯福因脑溢血去世，无论是在华盛顿，还是在纽约，到处都播放着丧礼进行曲。胡适思绪万千，想到自己三年前即将离任时，赶赴太平洋作战会议的罗斯福还抽空接见自己。对于一个离任的人，还能受到这样的优待，胡适感动不巳，他在日记中写道：
他比威尔逊总统做得更好，而威尔逊是我很崇敬的。罗斯福有一种个人的魅力，这似乎是威尔逊所欠缺的。
年4月25日，胡适作为中国的代表之一，到旧金山歌剧院出席联合国组织会议开幕式。中国代表团首席代表是宋子文，代表团的成员除胡适外，还有顾维钧、王宠惠、魏道明、董必武等人。
董必武是中共代表，他曾经也是国民党老党员，他按毛泽东的指示与胡适长谈，希望他支持中国共产党的主张。胡适搬出《淮南子》的无为主义，规劝中国共产党从事单纯的政党活动，作为国内的第二大党参加选举。
月1日，国民参政会的民主党派人士傅斯年、黄炎培、章伯钧、褚辅成、左舜生等六人访问延安。在见面之后，毛泽东便以学生身份请傅斯年代他向远在美国的老师胡适问好。有趣的是傅斯年对延安的感受与黄炎培截然相反。从延安回到雾都重庆，黄炎培出版了《延安归来》，对在延安的所见所闻大加赞赏。可傅斯年却说毛泽东的气度“口出咄逼人”。在重庆的报纸上，傅斯年通过文章向自己的老师兼朋友胡适转达了毛泽东的问候，也谈了对毛泽东的上述印象。
在政治立场上，胡适的态度明显倾向于蒋介石与国民党，他看了傅斯年的文章后，于8月24日在纽约发了一封著名的电报给毛泽东：
润之先生：顷见报载傅孟真兄转达吾兄问候胡适之之语，感念旧好，不胜驰念。前夜与董必武兄深谈，弟恳切陈述鄙见，以为中共领袖诸公今日宜审察世界形势，爱惜中国前途，努力忘却过去，瞻望将来，痛下决心，放弃武力，准备为中国建立一个不靠武装的第二大政党。公等若能有此决心，则国内十八年纠纷一朝解决，而公等廿余年之努力皆可不致因内战而完全消灭。试看美国开国之初，节福生十余年和平奋斗，其手创之民主党遂于第四届选举取得政权。又看英国工党五十年前仅得四万四千票，而和平奋斗之结果，今年得千二百万票，成为绝大多数党。此两事皆足供深思。中共今日巳成第二大党，若能持之以耐力毅力，将来和平发展，前途未可限量。万不可以小不忍而自致毁灭！
此时正值蒋介石三次电邀毛泽东赴重庆共商国是，毛泽东在重庆便看到了这封电报。重庆谈判的一个核心问题也正是胡适电报所说的“武力”问题。在谈判中，毛泽东坚持和平、民主、团结的方针，坚决拒绝国民党要共产党交出军队和政权的无理要求，表现了坚定的原则性，也作了一些让步。经过43天的谈判，达成了《双十协定》。10月11日毛泽东返回延安，于17日作《关于重庆谈判》的报告，其中谈到关于军队“武力”的问题，说：“人民的武装，一枝枪，一粒子弹，都要保存，不能交出去。”
这是对国民党的答复，也是对胡适电报的答复。
一个是叱咤风云、共和国缔造者，而另一个是温文恭谨、饮誉世界的学者。两人曾经共同在北大研究学说，似师徒一般。但是随着世事的改变而“道不同，不相为谋”了。
抗战胜利后，原北京大学校长、西南联合大学两校长之一的蒋梦麟出任国民政府行政院秘书长。清华大梅贻琦、南开的张伯苓各归各位。因蒋梦麟任行政院秘书长，根据北大做官不能兼北大校长的组织法，胡适做北大校长的呼声忽然高了起来。
年9月6日，未经本人同意，任命胡适为北大校长的令文正式发布，在胡适归国就任前，由傅斯年代理北大校长一职。傅斯年致电胡适说：“北大复校，先生继蒋梦麟先生，同人欢腾，急盼早归，此时关键甚大，斯年冒病勉强维持一时，恐不能过三个月。”傅斯年接手北大后，开始雷厉风行地为北大复兴作全面准备，他告诉夫人俞大采：“大批伪教职员进来，这是暑假后北大开办的大障碍，但我决心扫荡之，决不为北大留此劣迹。是在说这样局面之下，胡先生办远不如我，我在这几个月给他打平天下，他好办下去。”
在各方面的劝驾下，胡适欣然允就此任。江冬秀在上海闻听此事后，也分外欢喜，但她对胡适回国当校长却不感兴趣，她说：“报上知道你决定接北大事，我是万分高兴回北平去住，但是你做校长，我有点不赞成。”
就这样，在美国待了八年八个月零八天后，胡适离开了这片土地，启程回国。
月16日归国途中，胡适忽然想到当天是自己的小儿子思杜大学毕业的日子，同时，这一天正是美国的父亲节，便在船上给思杜打了一个致贺的电报：“祝贺！不管今天发生了什么事情，我的爱都与你同在。父字。”
当晚就下了一场大雨，第二日雨过天晴，海上晚霞绮丽妖艳，是胡适平生所少见。仔细想想，差不多有九年没见到祖国的落日明霞了！
