早期只是鹰匠出身的武士，身份低微，当时仍是大久保忠世的部下。于1563年，在三河国一揆众发动了一揆，正信加入了一揆军，翌年一揆军战败，正信离开了三河国。成为了松永久秀的家臣。其后，在1582年本能寺之变之前被大久保忠世召回﹙另一种说法是1565年，据说也曾参与过姊川之战。﹚
在本能寺之变中，当他和德川家康还在堺游览的时候，知道织田信长死后，立即指引家康，从伊贺回到居城。其后，参与小牧长久手之战，在1586年担位官位从五位下佐渡守。
1590年，家康被移封江户以后，与青山忠成担任了关东地方奉行，发挥了他的内政才能，渐渐得到了家康的信任。在丰臣秀吉死后，成为了家康的重要部将，家康有很多事情需要依赖他的意见。于1599年揭破了前田利长暗杀家康的阴谋。其后，在关原之战中，是德川秀忠的其中一个随军，后来秀忠进攻上田城，但是在真田昌幸奋战下而久攻不下，而他跟神原康政进言，停止攻略上田城。后来家康斥责秀忠，当正信劝谏之后，家康只是稍稍责罚秀忠。
江户幕府成立后，成为了家老。1610年大久保忠邻因为事件中失势，成为了正信的政敌，虽然其后一部份家臣指责他是越权，但是此事却为他赢得了相模国玉绳二万二千石，成为了大名。
于大阪之阵[1]中，继续为家康献策。1616年家督让给长子正纯。在1617年，德川家康死后的一年，因为病重而在骏府城病死，终年79岁。他育有三子，长子是正纯、次子政重、三子忠纯。长子正纯继承了他的领地，后来更增封至宇都宫15万石。政重一度成为直江兼续的婿养子，后恢复本多姓，改侍前田家。
他著有本佐录一书，记录了他的政治理念。
编辑本段与家康的关系
在正信获得了家康信任以后，他与家康的关系显得不寻常，甚至家康也提及正信是他的朋友，也使第三者感到了疑惑，因此家康在幕初的大久保长安、忠邻事件当中，不多不少受到了正信所影响，也巩固了在幕府正信的势力。
而他和家康死后，在后世的人评为“德川的智慧袋”，意指是德川家康的智囊，代表了德川家康的决定不少是由他决策出来的，后世也评定为德川家康的参谋。
