大统六年，侯景攻荆州，独孤信出武关迎击，侯景败退后又以大使抚慰三荆。稍后，独孤信受任为陇右十一州大都督、秦州刺史。陇右为西魏后方，也是宇文泰发迹之所，但当地民族关系复杂，地方豪强势力盘根错节，向来官方政令不行，民事诉讼难决。独孤信上任以后精心治理，“示以礼教，劝以耕桑，数年之中，公私富贵，流民愿附者数万家。”这使他获得宇文泰赐名为“信”的殊荣。他优雅的风度也有助于提高他在当地的威望。传说有一次打猎归来，因时已薄暮，独孤信驰马入城，所戴帽子为风稍稍吹斜，显得别有风采，观者无不倾慕。次日早晨，全上邦城（秦州治所，今甘肃天水市）有帽子的皆侧戴其帽，以为时髦。
独孤信坐镇陇右前后近十年，其间曾多次率部出征，屡建功勋，官爵累加。大统七年，岷州（今甘肃岷县）刺史梁仙定反，独孤信率军讨灭，加授太子太保。大统九年，邙山之战，西魏失利后撤，东魏骑兵乘胜追击，独孤信和于谨“收散卒自后击之，诸军因此得全。”大统十二年，又率军征讨反叛的凉州刺史宇文仲和，智破武威城，生擒仲和，俘其民六千户送于长安。大统十三年，东魏大将侯景来降，西魏主力东进策应。时柔然南侵高平（今宁夏固原）等地，独孤信奉命移镇河阳（今甘肃静宁西南）以作防备。大统十六年九月，宇文泰因东魏高洋建元称帝，亲统大军东讨，无功而返，独孤信亦率陇右数万人从行，这是独孤信戎马生涯中的最后一次远征。
“请终礼制”含冤自杀
独孤信自追随宇文泰以后，几乎参与了西魏所有重大的军事行动，可以说有事必出，无役不从。定三荆，守金墉，破岷州，平武威，或悬师远征，或独挡一面，每每以寡敌众，以奇制胜。他出镇陇右，治绩斐然，“既为百姓所怀，声震邻国。”
对于以宇文泰为核心的西魏政权，独孤信堪称竭诚尽忠，在忠孝难以两全的情况下不惜捐家为国。当然宇文泰对他总是委以重任，论功行赏不吝官爵。独孤信于大统十四年进位柱国大将军，是西魏府兵初立时的军团司令，“当时荣盛，莫与为比”，延至隋唐间犹推为门阀之冠。八柱国中，除宇文泰在大统三年由文帝最先授任，其次便是李弼、独孤信，于大统十四年授任，余如赵贵、于谨等，皆在大统十五年授予。
独孤信进位柱国同时，又录前后功勋增加封爵，听其回授诸子，一时五子并封，一公二侯二伯，累计加封四千户。又追赠其父母，荣极一时。大统十六年迁尚书令，魏恭帝三年（公元556年）拜大司马。北周受禅，闵帝登基，他迁太保、大宗伯，进封卫国公，邑万户。独孤信不枉跟随宇文泰出生入死大半辈子，也算混得“绩著元勋，位居上衮”，集荣华富贵于一身。非但福荫诸子，连九泉之下的父母也享尽哀荣。但令旧史家扼腕叹息的是，这位一代名将缺乏保身之术，“竟以凶终”。这事虽然发生在宇文泰死后的第二年，准确地说是宇文泰死后五个月，但早在数年之前就已显示出不祥之兆，独孤信自己也不是绝无察觉。
在西魏八柱国中，备位充数的魏宗室元欣姑置不论，其余各位与宇文泰年资相当，地位相当，同为武川系集团核心层。当年贺拔岳死后，宇文泰能代岳统众，即有赖于这一批人的拥戴。在这个核心层中，独孤信位次居前，资格最老，才能最全面，有“奇谋大略”，又有过人胆勇，而且风度弘雅，长于绥抚。出征入镇均有建树，威望震于邻国。
宇文泰虽以推诚待人善于团结核心层著称，但对独孤信也不免心存戒备。魏收称，独孤信“据陇右不从”，梁武帝是否相信勿论，但在宇文泰、独孤信之间还是起到了一定的离间作用。在西魏大军东进援接来降的侯景时，宇文泰命令独孤信移镇河阳，防备柔然，同时任命自己的侄子宇文导代为秦州刺史、陇右大都督，接着又亲自视察陇右。河阳就在秦州境内，此前独孤信常率陇右之师远征，未尝使人替代。独孤信是聪明人，他从移镇河阳另任陇右长官的人事变动中已觉察出异常，加之又出现魏收一事，遂主动提出“在陇右岁久，启求还朝”，以为自解。正好这时从东魏方面得知母亲亡故的消息，便“发丧行服”，上书宇文泰“请终礼制”，也就是自动辞职，因为按照礼制，他既居丧则应该卸官。
宇文泰不愧是“能驾驭英豪”的高手，他虽然巧妙地解了独孤信的陇右职，却于明年连续地给他升官晋爵，同封五子，既不许他离镇河阳，也不许他离职服丧，以示无隙。在巡察陇右时，还专程到河阳给他吊丧，追赠其父母。然而此后独孤信虽官爵屡加，荣秩益重，却于大统十六年以后不再统兵临阵。独孤信闲居高位而已。
但嫌隙还在进一步加深和公开化。恭帝三年四月，宇文泰召聚公卿，讨论建立嫡嗣问题。当时西魏王朝虽然名存，实际上早已是宇文氏的天下，宇文泰有生之年似乎不想篡魏自立，但禅代之事终究是个时间问题，所以确定他的嫡嗣也就等于确定明天的皇帝，这当然是西魏政治生活中朝野关注的一件大事。宇文泰的正配夫人是魏孝武帝妹妹冯翊公主，已生有一个儿子即宇文觉，按理宇文觉就是当然的嫡子。虽说另有一个庶长子宇文毓，按照嫡长制原则这也不应该构成问题。问题是宇文毓业已娶妻，所娶不是别人，乃是大司马独孤信的长女。
鉴于独孤信在武川系集团的地位，性格刚果的宇文泰在立嫡的问题上久拖不决，以至于有必要专门召开这样一个公卿大会。看来他在大会前已作过精心部署。会议一开始，宇文泰就面作难色地提出问题：“我本想立嫡子觉为后嗣，又怕大司马独孤公有疑虑，真不知如何是好？”面对这样一个要么得罪最高执政要么得罪元老重臣的两难选择，在座百官全都默不作声，面面相觑。这时十二大将军之一的李远霍地站起，声色俱厉地说：“立子以嫡不以长，这是礼经明义，宇文公您实在不应该有什么怀疑。假若因为独孤信的缘故，那么请先将他处斩！”边说边拔出佩剑，向独孤信走来。
局面出乎意料的发展几乎使全场惊呆，大家莫知所措，只见宇文泰出面拦住李远，劝阻说：“有话好讲，什么事一定要弄到这样一个地步呢？”独孤信也连忙陈说自己对此事毫无意见，李远方才敛剑入座。于是大家都表示赞同李远的提议，实际上也就是宇文泰的意见，因为在座公卿谁都知道宇文泰与李远、李贤兄弟非同一般的亲密关系，这从宇文泰的第五子齐王宪、第四子亦即尔后的北周武帝邕，均曾托养于李贤家达六年之久，第十一子代王达则送给李远作儿子，即可见一斑。这显然是一出先有预谋的双簧戏。散会出来，李远连忙向独孤信揖拜致歉，说只因事关重大，才不得已有刚才的冒犯行为。独孤信却也姿态极高，语含双关地回答说，“今天多亏有您老兄啊，才将这样一件大事决定下来。”独孤信口里虽如是说，胸中却忧愤交加。
此事发生后不久，也就是这一年的秋末，宇文泰北巡途中染疾，自知病笃，以诸子年幼，急召侄子宇文护托以后事。十月，宇文泰卒云阳宫。宇文护接权以后即奉宇文觉代魏称周天王，自己以大司马辅政。宇文护虽受顾命辅政，但名位素卑，与宇文泰行辈相若的元老重臣多怏怏不服，其中尤以柱国赵贵为甚。他是当年推立宇文泰代统贺拔岳部的首倡者，身为佐命元勋，在北周开国后竟被排斥在权力核心之外，这使他大为光火。赵贵知道独孤信早就遭到冷遇排斥，于是去找他密谋，准备干掉宇文护。独孤信却觉得时机不成熟，而且这样做对国家不利，就制止住了他。不料此事被人告发，赵贵一家当即被诛，其他同谋亦满门抄斩，唯独孤信“名望素重”，虽加以劝阻，但未告发，故先免官爵。一个月后，宇文护以皇帝宇文觉的名义将独孤信“赐死”。虽然这次赐的是“死”，不是以前的美名官爵，却也是一种政治待遇，因为“逼令自尽于家”，还是比刑诸市朝来得体面。一代名将、北周开国元勋独孤信就这样含恨自杀了。从根本上来说，独孤信被“赐死”是功高震主的结果，他本人又没有自保之术，这种下场就难以避免了。
朝廷的结案虽说是罪止一身，不像赵贵那样阖门杀尽，但心狠手毒的宇文护能恪守诺言么？独孤信一定没有想到，在他身后竟然获得蝉联周、隋、唐三朝帝戚的空前哀荣。
独孤信先后娶过三位妻子，至少育有七男七女，其中有三位千金后来成为皇后，另有一个外孙女是北周的末代皇后。
大女儿嫁给宇文泰的庶长子宇文毓。公元557年，也就是独孤信死后的这一年的九月，皇帝宇文觉企图“当家作主”，被执政的宇文护废杀，宇文毓遂被推上了帝座，是为周明帝。明年正月，他的妻子独孤氏被册为皇后，但这位年轻的皇后一百余天后就突然驾崩，是死于疾病还是死于非命，今已不得而知，后人猜测，很可能是被毒死的，因为她对执政的宇文护有着杀父之仇，宇文护肯定对她不放心。她的皇帝丈夫也在两年以后被宇文护“潜加鸩毒”。这从一个侧面反映出，她这位皇后被毒死的可能性比较大。
独孤信的第七个女儿嫁给杨忠的儿子杨坚。杨忠为西魏十二大将军之一，曾是独孤信的老部下，杨坚则是开建隋朝的隋文帝。这位隋文帝的皇后就比她的大姐姐周明帝皇后幸运得多。她与隋文帝夫妻关系极好，贵为帝王的隋文帝自然嫔妃成群，但俩人相约“誓无异生之子”，竟然如约实行。她“雅好读书，识达古今”，隋文帝对她的意见言听计从，宫中号为“二圣”。其长女为周宣帝皇后，次男即隋炀帝杨广。她有力地维护了独孤家族在周、隋两朝的地位，而且隋文帝登基以后还专门为她的父母、祖父母重新追谥官号，旨在为其父平反。
独孤信的第四个女儿嫁给李虎的儿子李昞。李虎是西魏八柱国之一，李昞则是唐朝开国皇帝李渊的父亲，李渊登基之后追赠其父为唐世祖，其母独孤氏为元贞皇后。
如果说独孤信对他的后代有什么遗惠的话，那就是他生前在武川系军阀集团中结成的社会关系。他与宇文泰、李虎、杨忠等八柱国、十二大将军多为武川镇乡里，在魏末动乱中同起于北镇下层，政治、军事上的共同利益，文化、民族上的认同，使他们紧密联系在一起，构成北周乃至隋、唐立国的核心，他们互相之间错综复杂的联姻即是出于政治军事上的共同利益。独孤信虽然被“赐死”，但他与武川系集团千丝万缕的联系依然存在，他的姻戚和朋友仍位处权力核心。先前宇文泰不敢贸然立嫡，其后宇文护不敢诛及他的子女戚属。他身后诸子代有高官，诸女在三朝皆为皇后，原因即在于此。
