隋朝末年，瓦岗农民起兵造反，一时间天下大乱。隋炀帝仍然继续到处巡游，到达江都后，他的生活愈加荒淫无度。
当时，宫殿中专设了一百多间奢华至极的房间，安置随行的美女，隋炀帝每晚都会找不同的美女陪伴。每天，隋炀帝都会和萧后以及随行的美女们一起享用美食，开怀畅饮，经常喝到烂醉。在酒后隋炀帝常比喻自己是长城公陈叔宝，萧后是沈后。
事实上，隋炀帝的心情并不像表面上那样开心。有时候，隋炀帝会在下了早朝之后，独自一人，穿着便服，走遍行宫的每一处，不到天黑都不会停下来，唯恐没有看全周围的美景。
隋炀帝自己会算卦看相。一次酒后，他照着镜子，同身边的萧后说：“也不知道谁会砍下我这样一颗好头颅？”听到这话，萧后非常惊讶，隋炀帝笑道：“人世间的富贵贫贱本来就是不停地在轮换更替，没什么大不了的，趁现在尽情享乐吧！”
看到天下动荡，隋炀帝便不想再回长安，考虑迁都丹阳，据守江东。对迁都一事，朝堂上文武群臣争论不休。内史侍郎虞世基等人同意迁都，右候卫大将军李才则极力反对。大臣李桐客称，江东地域小，环境差，老百姓负担不起朝廷的奉养，恐怕早晚有一天会造反叛乱。御史认为这种说法是在诽谤朝政，就弹劾了他。至此，再也没有大臣反对迁都之事。隋炀帝随即下令建造丹阳宫，准备迁都。
在隋炀帝的御林军中，大多数骁果卫都来自关中。骁果卫看到隋炀帝打算迁都，不再回长安，加上当时江都的粮食已经所剩无几，将士们愈发的思念家乡，开始不断地有骁果卫逃跑。隋炀帝派兵追杀了带着部下逃跑的郎将窦贤，仍然无法改变这种状况。
隋炀帝对此事头疼不已，决定把骁果卫交给自己信任的虎贲郎将司马德戡来统领。司马德戡看到骁果卫人心涣散，担心自己如果无法阻止骁果卫的逃跑，最终还是会被隋炀帝所杀。他便找到同为虎贲郎将的好友元礼和裴虔通一起商量，各自联络同僚，计划到时候和骁果卫一起逃走。后来参与此事的人越来越多，大家毫不避嫌地公开商量逃跑的事情。宫中的一个宫女将这件事报告给了隋炀帝，隋炀帝却认为宫女不该关心此事，一怒之下便把那个宫女给杀了。后来，又有人把这件事告诉了萧后，萧后说：“天下局势到了今天这样，已经是无可挽回，什么都不用告诉皇上了，免得他担心！”从此，再没有人向隋炀帝报告宫外的情况。
在参与逃跑的人当中，虎牙郎将赵行枢和将作少监宇文智及的私交很好，勋侍杨士览又是宇文智及的外甥。于是，这二人告诉宇文智及，他们计划三月十五那天一起往西逃跑。宇文智及听后很高兴，非常赞同。宇文智及告诉他们，隋炀帝虽然昏庸无道，但他毕竟还是皇帝，你们一旦逃跑，只怕会和窦贤的结局一样。现在天下英雄并起，是天要灭隋，如果趁此机会起事，定能成就一番帝王之业。
司马德戡等人同意宇文智及的观点，但是要求首领要由右屯卫将军、宇文智及的兄长——许国公宇文化及担任。宇文化及没什么本事，又胆小怕事，当被告知此事时，竟然吓得脸色苍白，浑身直冒冷汗。但最终，宇文化及还是听从了众人的安排。
司马德戡派人去散布消息，说：“陛下得知骁果卫要叛逃，准备在宴会上用毒酒把骁果卫都毒死。”骁果卫听说这个消息后，军心大乱，加快了逃跑的计划。三月初十这天，狂风四起，天昏地暗。司马德戡把骁果卫中所有的军官聚集在一起，说出了自己的计划，军官们都表示愿意听从调遣。晚饭后，司马德戡从马厩中偷出了御马，私下里磨好了兵器。当晚，刚好轮到元礼、裴虔通和唐奉义值班。元礼和裴虔通负责大殿，唐奉义则负责城门，几人说定各殿门和城门都不上锁。半夜时分，司马德戡带领数万骁果卫在东城集合，按照计划点火为号，与城外的宇文智及等人呼应。宫城外，宇文智及和鹰扬郎将孟秉劫持了巡夜的候卫虎贲冯普乐，带领一千多人占领了各主要街道，分兵把守。隋炀帝看到一片火光，外面又人声嘈杂，就问身边的人发生了什么事。裴虔通在一旁说：“没什么事，是放置草料的地方失火了，宫人在救火呢。”当时，宫廷内外相互之间消息不通，隋炀帝也就相信了。
燕王杨倓察觉事情不太对劲儿，就从芳林门旁边的水闸钻进了宫。到了玄武门前，杨倓谎称自己得了中风，想进殿，在临死前见皇帝一面。裴虔通看到这种情况，立刻把杨倓抓住，关了起来。
第二天，天还没亮，司马德戡命令裴虔通，把各宫门的守卫都换成自己的人马。而后，裴虔通又带领几百名骑兵从宫门赶到成象殿，当班的卫兵看到后，高声大喊有贼。裴虔通没有办法，只得掉头回来，把所有的宫门都关掉，只留下东门，命令殿中的守卫出来。守卫们都纷纷把武器留在殿中，鱼贯而出。右屯卫将军独孤盛看到这些人，觉得很奇怪，就问裴虔通：“这是谁带的兵？他们这是在干什么？”裴虔通答道：“将军，事情已经走到这一步了，也不关您什么事，您还是不要插手好！”独孤盛一听，破口大骂裴虔通：“老匹夫，你这说的是什么话！” 独孤盛也顾不得穿上铠甲，拿起兵器就和身边的十几个人厮杀在一起，最终寡不敌众，被叛兵杀死了。
千牛独孤开元带领手下数百名宫殿守卫跑到玄览门前，请求：“陛下，末将所带领的士兵，手中都有武器，完全能抵挡叛贼。如果陛下能亲自带兵平叛，军心自然就安定下来了。不然的话，恐怕在劫难逃啊！”喊了几遍，隋炀帝也没有应答。渐渐地，士兵四下里散去了。后来，叛军捉住了独孤开元，又被他忠心为主的行为所感动，最后还是把他给放了。
很早以前，隋炀帝曾经挑选了几百名身手矫健的官奴，称为“给使”。这些官奴被隋炀帝安排在了玄武门，以备突发情况。隋炀帝给予给使的待遇很优厚，甚至会把宫女赏赐给他们。宇文化及等人对此早有准备，他们暗自联络了司宫魏氏作为内应。魏氏在宫中深得隋炀帝信任。在起事的这天，魏氏假传圣旨，让给使全体出宫。所以，当时玄武门内没有一个给使，宛若空门。
司马德戡率领士兵进入玄武门，攻入内城皇宫。隋炀帝听到这个消息后，大惊失色，慌忙换了衣服往西逃跑。魏氏在内打开了左门，裴虔通和元礼带兵进入阁中，涌入永巷，追问问隋炀帝的下落。有宫女指出了隋炀帝的藏身之处。校尉令狐行达拔出刀，冲上前去。隋炀帝非常害怕，躲在窗户后面问：“你真的要杀我吗？”令狐行达答：“末将不敢，只是想请陛下返回长安而已。”说完上前扶着隋炀帝走了出来。
隋炀帝还是晋王时，裴虔通是隋炀帝的亲信，经常跟随在他的左右。隋炀帝看到裴虔通，问：“你不是我的老部下吗？你有什么不满？为什么要背叛我？”裴虔通答道：“臣不敢，是将士们太想家，我只想恳请陛下，能带领将士们返回京城。”隋炀帝说：“朕本打算等长江上游的运米船到了，立刻返回长安。既然如此，那朕现在就跟你们回去吧！”裴虔通闻言，便带兵将隋炀帝看守起来。
第二天早上，孟秉率领铁甲骑兵前去迎接宇文化及。宇文化及被吓得浑身发抖，说不出话来。有人上前参见，他只会坐在马鞍上，低着头，连声说：“罪过。”宇文化及来到宫城门前时，司马德戡出宫门迎接，引他进入朝堂之上，尊称宇文化及为丞相。
裴虔通对隋炀帝说：“陛下，现在文武百官都在朝堂上等您，您应该亲自去慰劳一下众臣。”裴虔通牵来战马，逼着隋炀帝骑上去。隋炀帝嫌马鞍和笼头太破，一定要换成新的，才上马。
当裴虔通手提大刀，牵着隋炀帝坐骑的缰绳走出宫门的时候，参加叛乱的士兵欢声雷动。宇文化及看到隋炀帝，对身边的人说：“还让这家伙出来干什么？赶紧弄回宫里杀了算了。”隋炀帝走到众人面前，环视一周，问：“内史侍郎虞世基在哪儿？”马文举答道：“已经被砍头了。”随后，隋炀帝被带回了寝殿。司马德戡和裴虔通等人站在隋炀帝的旁边，亲自看管。隋炀帝看到此情形，叹息道：“我到底犯了什么罪，以至于落到这步田地？”马文举说：“陛下，您怎么能说自己没有罪过呢！您背弃宗庙，不管国事，不停地到处巡游，对外不断用兵征讨，自己生活极尽奢华荒淫。盗贼蜂起，百姓生活困苦，年轻男子都死于战争，妇女儿童无处安身，死于沟壑野外。朝堂之上，奸佞当道，不接受臣子的进谏。”隋炀帝辩解道：“我承认，确实有负于天下百姓，但是你们这些文武大臣呢？你们享受着俸禄和爵位，富贵至极，为什么还要造反叛乱？今天这件事，到底谁是主谋？”司马德戡正色道：“主谋不止一个人！普天下的人都对你心存怨恨！”
宇文化及派封德彝到隋炀帝面前宣读他的罪过。隋炀帝问他：“封德彝，你可是士人，怎么能做这样的事呢？”封德彝羞愧得红着脸退了出去。
隋炀帝最疼爱的小儿子赵王杨杲，当时才十二岁，在隋炀帝身边哭闹不止，被裴虔通一刀砍死，鲜血溅满了隋炀帝的衣服。众叛将商讨决定要杀掉隋炀帝。隋炀帝说：“身为天子，自然有天子的死法，怎么能随便对天子动刀呢？把毒酒拿来！”马文举等人不允许隋炀帝用毒酒自尽，令狐行达强行按着隋炀帝坐了下来。隋炀帝知道自己别无选择，只好从身上解下了一条练巾交给令狐行达，令狐行达就用这条练巾绞死了隋炀帝。
隋炀帝知道自己迟早有一天会遭遇不测，便经常把毒酒带在身边。他还对身边的美人说：“如果有一天，有人叛乱，杀进宫来，你们先喝下毒酒，我随后也喝。”如今，真的有叛乱发生，隋炀帝找人要毒酒时，身边的人都逃走了，竟然一点儿毒酒都没找到。
萧后带着宫女拆下床板，钉成棺材，装殓了隋炀帝和赵王杨杲的尸体，停在西院的流珠堂中。
当初隋炀帝外出巡游时，蜀王杨秀都会被囚禁在骁果营中随行。宇文化及杀了隋炀帝之后，便打算立杨秀为皇帝。经过商议，大家认为这种做法不行。于是，宇文化及下令杀了蜀王杨秀和他的七个儿子、齐王杨暕和两个儿子以及燕王杨倓。为了斩草除根，随行的隋朝宗室和外戚，无论长幼全部被叛军杀死。只有秦王杨浩因为平时和宇文智及有交往，才保住了性命。
齐王杨暕，小名阿孩，在隋炀帝面前不得宠，父子两人关系一直不好，互相猜忌。隋炀帝一听有人叛乱，就问萧后：“不会是阿孩吧？”当宇文化及派人到齐王府邸去杀他的时候，杨暕还以为是隋炀帝的命令，对来人说：“放开我，我没有造反！” 杨暕被叛军拉到街上，乱刀砍死。直到死，杨暕也不知道到底是谁要杀自己。最终，父子之间的误会也没能消除。
在叛乱中，内史侍郎虞世基、御史大夫裴蕴、左翊卫大将军来护儿、秘书监袁充、右翊卫将军宇文协、梁公萧钜等人及其儿子被乱军所杀。
宇文化及逼迫萧后下令，让秦王杨浩称帝。杨浩没有实权，只负责签署诏令。宇文化及安排他住在偏远的宫殿里，并派专人负责看守。宇文化及自任大丞相，统领百官，总理朝政。宇文智及担任左仆射，内史令由宇文士及担任，原来的黄门侍郎裴矩升任右仆射。
随后，宇文化及率领十万余人往西，准备由水路返回长安。行军中，宇文化及的仪仗规矩完全比照皇帝的规模。
