毛泽东虽然同王明并未发生正面冲突，但激烈的斗争已经开始。当然此时的毛泽东更注意在实践中抵制王明的错误主张。他在会议匕所提到的聂荣臻军区一例，就是毛泽东反对王明错误的杰作。还在洛川会议上，毛泽东就以战略家的眼光指出冀东在抗战中的重要地位。冀东地区地理位置很重要，历来是兵家必争之地。那里平原多，丘陵也多，农业很发达，矿藏十分丰富，是一相当富足的地方。正因为冀东处在一个咽喉要道的战略位置，所以，日本侵略者占领东北三省后，为了吞并整个中国，首先把魔爪伸向了冀东。时于战略位置十分重要的冀东，我军当然势在必夺。然而在1937年十二月政治局会议上，王明反对开展独立自主的游击战争。在这种情况下，毛泽东怎么办呢？他没有为王明的主张所束缚，于1938年2月又给八路军总部和晋察冀军区同时发去电报，指出，以雾灵山为中心的区域，有扩大发展前途。但这是独立作战区，派去的部队须较精干，且不宜过少，军政党领导人员需有独立应付新环境的能力，出发前要做充分准备。并且指示，干部主要由聂荣臻负责配备。聂荣臻认真贯彻毛泽东的指示，派邓华带领邓华支队到冀东开辟根据地。邓华支队到冀东后，不仅在那里站住了脚跟，而且把工作开展得有声有色。对此，毛泽东感到十分欣慰，他在政治局会议亡把聂荣臻积极开展独立自主的游击战争的经验介绍给全党。
毛泽东是在部分保留意见的前提下，去贯彻共产国际的新指示的，并且在一段时间内对王明也采取不去正面冲突的态度。但是，王明对国民党的种种上步，却让到了毛泽东所不能许可的限度。于是在3月中央政治局会议后，毛泽东开始注意积极发挥中央的领导作用，在实际工作中限制和纠正王明的错误主张。
3、4月间，毛泽东连续就战略方针问题致电朱德、彭德怀，针对王明提出的“统一”的主张指出。要坚决反对“不顾蒋令，不顾友军”的行为，应事先力求良得蒋之同意，并与友军协同。但是，“蒋之命令是双关的，一面包含战略需要之积极意义，一面又难免不包含恶意在内”，因此，具体处置应依当时隋况而定。在统一战线问题上，毛泽东也指出，应当警陽国民党“伺我党争取领导权，孤立我党的一面”。3月25日，毛泽东为首的中央书记处还起草了《中共中央致国民党临时全国代表大会电》，不顾王明的反对，再次提出了民主、民生的要求。这引起了王明的不满，他扣压了中央书记处的电文。在国民参政会召开之际，王明又擅自删去了毛泽东致大会贺电中“开宪政之先河，启民意于初步”等用语，生怕刺激国民党。5月，毛泽东再度公开强调共产党的政治领导，强调全民族抗战的主张，并发表《论持久战》，强调八路军、新四军及其游击战争的重要作用。这又引起了王明的担心与不满。当毛泽东将《论持久战》一文送交《新华日报》发表时，王明竟不同意在《新华日报》刊登，只同意印成小册子。不仅如此，他还秘密托在武汉的苏联人员将他对毛泽东此文意见转告斯大林和季米特洛夫，企图破坏毛泽东在联共和共产国际领导人心目中的形象，求得共产国际在组织上的干预。
毛泽东等中央领导人对王明回国以来所推行的右倾投降主义和目无中央的态度日益不满，双方的矛盾不断加剧和公开化。在这种情况下，3月政治局会议决定派任弼时去莫斯科，向共产国际汇报中国共产党的情况和抗日战争的形势。任弼时到达莫斯科后，于4月14日代表中共中央向共产国际递交了《中国抗日战争的形势与中国共产党的工作和任务》的书面报告大纲，5月17日，又作了详细而全面的口头汇报。共产国际负责人从任弼时的汇报中了解到中国抗日战争的形势、发展趋势和前途，抗日民族统一战线的基本情况，国共新合作的特点、困难与阻碍，共产党的方针和任务，共产党对八路军、新四军的领导，八路军、新四军在抗日战争中的作用和任务，群众运动的发展在抗日战争中的作用，中国共产党在群众中的活动以及中国共产党自我建设等方面的情况。这样，共产国际加深了对中国革命的了解，也加深了对毛泽东的认识。6月11日，共产国际执委会主席团就中国革命问题作出了决议，肯定抗战以来中共的政治路线是正确的。不久，任弼时接替王稼祥。王稼祥准备回国。
王稼祥回国之前，共产国际领导人季米特洛夫接见了王稼祥。季米特洛夫很关心中国共产党的领导人和党内团结问题。他请王稼祥转告中国共产党全体党员，都必须支持毛泽东为中共中央的主要领导人，他是在实际斗争中锻炼和成长起来的领袖。而且还请王稼祥转告王明，指出，王明缺乏实际工作经验，不应争当领袖。
王稼祥回国后，在1938年9月中共中央政治局扩大会议上如实地传达了季米特洛夫的讲话，他说：“今天的环境中，中共主要负责人很难在一块，因此更容易发生问题。在领导机关中要在毛泽东为首的领导下解决。领导机关中要有紧密团结的空气。”“在我临走时他特别嘱咐，要中共团结才能建立信仰。在中国，抗日统一战线是中国人民抗战的关键，而中共的团结又是统一战线的关键。统一战线的胜利是靠党的一致与领导者的团结。这是季米特洛夫临别时的赠言。”
共产国际的指示和季米特洛夫的口信，犹如收缴了王明的尚方宝剑，使他失去了依托，相反，共产国际对抗战以来中共中央政治路线的肯定和对毛泽东的支持，又有利于巩固毛泽东在中国党内的领袖地位。特别是人们在实践中逐渐认识到王明右倾投降主义只能帮别人的忙，而束缚自己的手脚。这些认识来之不易，其中浸透着毛泽东的心血。
在清算王明右倾投降主义的时机成熟的情况下，中共中央决定召开六届六中全会。王明不服从中共中央决定，心怀鬼胎地要求中央把六中全会的会址移到武汉。毛泽东和中央坚决拒绝了王明的要求。六中全会于1938年9月29日至11月6日在延安举行。会议地点设在延安城内的一座旧教堂，这里曾经是周恩来和张学良第一次会谈的地方，因此而引人注目。中共中央委员、候补委员以及中央各部门和各地区领导干部47人云集这里，王明在无可奈何的情况下也回到了延安。教堂外平静无异，然而会场里一场没有硝烟的战斗正在紧张地进行着。会议开始后，王稼祥再次传达了季米特洛夫的临别赠言，这对全会克服王明右倾投降主义的错误起了重要作用。
在六中全会上，毛泽东没有因为得到国际的支持而发动对王明的公开批评，而是以表明他同王明形成分歧的观点方式赢得了与会同志的认同。这就在实际上基本解决了毛泽东与王明之间的争论和矛盾。全会通过的《政治决议案》批准了以毛泽东为首的中央政治局路线，赞同毛泽东对15个月来抗战经验的总结和对当前抗战形势的科学分析。从而统一了全党的步调，推动了各项工作的迅速发展。
